Kisah dan Penjelasan Peraih Nobel Kimia 2022: Penemuan Click Chemistry dan Bioorthogonal Chemistry

Terkadang, jawaban yang simpel bisa menjadi yang paling efektif. Pada tahun 2022, Barry Sharpless dan Morten Meldal dianugerahi Hadiah Nobel Kimia karena kontribusi mereka dalam mengembangkan bidang kimia ke dalam era fungsionalisme. Era fungsionalisme merujuk pada pendekatan di mana fokus utama adalah pada fungsi molekul dan reaksi kimia dalam sistem biologis atau lingkungan hidup. Hal tersebut melibatkan pergeseran dari penelitian yang berorientasi pada struktur molekuler semata menuju pemahaman yang lebih dalam tentang bagaimana molekul tersebut berinteraksi dan berkontribusi terhadap fungsi biologis atau proses yang terjadi dalam sistem tertentu.

Barry Sharpless dan Morten Meldal memperkenalkan konsep-konsep baru yang memungkinkan reaksi kimia dilakukan dengan lebih efisien dan tepat sasaran yang kemudian dikenal sebagai click chemistry. Click chemistry sendiri adalah pendekatan kimia yang menekankan pada pembuatan senyawa-senyawa dengan cepat, efisien, dan dengan hasil yang diinginkan secara spesifik. Selain itu, Carolyn Bertozzi juga turut membagi penghargaan ini karena upayanya dalam mengangkat click chemistry ke tingkat baru. Bertozzi memanfaatkan prinsip-prinsip click chemistry untuk membuat reaksi kimia yang berlangsung di dalam tubuh organisme hidup, seperti sel. Apa yang membuat risetnya begitu penting adalah kemampuannya untuk melakukan reaksi-reaksi ini tanpa mengganggu proses alami dalam tubuh, sehingga dikenal dengan istilah reaksi bioortogonal.

Kontribusi Bertozzi dengan reaksi bioortogonal ini membuka pintu untuk berbagai aplikasi yang luas, mulai dari pemetaan sel hingga pengembangan pengobatan kanker yang lebih spesifik dan efektif. Dengan kata lain, kemajuan dalam click chemistry dan reaksi bioortogonal ini tidak hanya mengubah paradigma dalam dunia kimia, tetapi juga membawa dampak positif yang signifikan dalam bidang kedokteran dan biologi.

Kimia Fungsional: Keajaiban dalam Kimia Modern

Sejak kemunculan kimia modern pada abad ke-18, banyak ilmuwan kimia yang mengambil inspirasi dari alam sebagai model. Kehidupan itu sendiri menjadi bukti terbaik kemampuan alam dalam menciptakan kompleksitas kimia yang luar biasa. Struktur molekul yang luar biasa ditemukan dalam mikroorganisme, tanaman, dan hewan telah mendorong peneliti untuk mencoba menciptakan molekul-molekul serupa secara buatan. Tiru-miru molekul alami juga sering menjadi bagian penting dalam pengembangan obat-obatan, karena banyak di antaranya terinspirasi dari bahan-bahan alami.

Puluhan tahun penelitian dalam bidang kimia telah membuktikan nilai penting dari alam. Dengan menggunakan peralatan canggih yang mereka miliki, para ahli kimia saat ini dapat membuat molekul-molekul yang sangat menakjubkan di laboratorium mereka. Namun, satu tantangan besar adalah bahwa molekul-molekul yang kompleks harus dibangun melalui beberapa tahap, dan setiap tahap seringkali menghasilkan produk sampingan yang tidak diinginkan. Produk sampingan ini harus dihilangkan sebelum proses dapat dilanjutkan, dan untuk konstruksi yang rumit maka kerugian material bisa sangat besar. Meskipun begitu, para ahli kimia dapat berhasil mencapai tujuan mereka, walaupun perjalanannya bisa memakan waktu dan biaya yang besar. Hadiah Nobel Kimia 2022 menyoroti pentingnya menemukan gagasan-gagasan kimia baru yang lebih sederhana dan fungsional, yang dapat menghasilkan kemajuan yang signifikan dalam berbagai bidang.

Kimia dalam Era Fungsionalisme: Sebuah Tinjauan Mendalam

Barry Sharpless, yang meraih Penghargaan Nobel Kimia keduanya (sebelumnya di tahun 2001), menjadi pionir yang memulai revolusi ini. Di sekitar awal abad ini, ia menggagas konsep kimia klik di mana blok bangunan molekuler dapat bergabung secara cepat dan efisien. Namun, titik balik sebenarnya terjadi ketika Morten Meldal dan Barry Sharpless—secara terpisah satu sama lain—menemukan apa yang sekarang menjadi inti dari kimia klik: reaksi sikloadisi azida-alkin yang dikatalisis oleh tembaga.

Carolyn Bertozzi memperkenalkan reaksi klik yang dapat digunakan di dalam organisme hidup. Reaksinya yang bioortogonal—yang berlangsung tanpa mengganggu kimia normal sel—kini digunakan di seluruh dunia untuk memahami cara kerja sel. Beberapa peneliti kini sedang meneliti bagaimana reaksi ini dapat dimanfaatkan untuk mendiagnosis dan mengobati kanker, suatu hal yang akan kita bahas lebih lanjut. Sekarang, mari kita ikuti satu dari dua jalur utama yang membawa kepada Penghargaan Nobel Kimia di tahun 2022.

Barry Sharpless: Ahli Kimia Butuh Gagasan Baru

Kita mulai menjelajahi perjalanan ini pada tahun 2001, saat yang sama ketika Barry Sharpless menerima penghargaan Nobel Kimia pertamanya. Namun pada saat itu, Barry dalam sebuah artikel ilmiah, mengusulkan pendekatan baru dan sederhana dalam bidang kimia. Dia berpendapat bahwa para ahli kimia perlu berhenti meniru molekul-molekul alami dan beralih ke metode yang lebih sederhana. Hal ini karena seringkali upaya meniru molekul alami menghasilkan konstruksi molekuler yang sangat rumit, yang pada akhirnya menjadi penghalang bagi pengembangan obat-obatan baru.

Ketika sebuah obat potensial ditemukan di alam, biasanya hanya sedikit jumlahnya yang dapat diproduksi untuk pengujian di laboratorium dan percobaan klinis. Namun, jika obat tersebut akan diproduksi secara massal di industri farmasi, diperlukan tingkat efisiensi produksi yang jauh lebih tinggi. Barry mengambil contoh antibiotik yang sangat efektif, meropenem. Untuk bisa memproduksi molekul ini dalam jumlah besar, diperlukan enam tahun kerja pengembangan kimia yang intensif.

Mengendalikan Molekul itu Mahal

Menurut Barry Sharpless, satu hal yang sulit bagi para ahli kimia adalah ikatan antara atom karbon yang sangat penting dalam kimia kehidupan. Umumnya, semua molekul biologis memiliki rangkaian atom karbon yang terhubung satu sama lain. Proses ini telah berkembang dalam kehidupan, tetapi ternyata menjadi tantangan yang besar bagi para ahli kimia. Hal ini karena atom karbon dari molekul yang berbeda sering kali tidak memiliki dorongan kimia untuk berikatan, sehingga perlu diaktifkan secara buatan. Namun, aktivasi ini seringkali menghasilkan reaksi samping yang tidak diinginkan dan kerugian material yang signifikan.

Alih-alih berusaha memaksa atom karbon untuk bereaksi satu sama lain, Barry Sharpless menganjurkan rekan-rekannya untuk memulai dengan molekul-molekul yang lebih sederhana yang sudah memiliki struktur karbon yang lengkap. Molekul-molekul ini kemudian dapat dihubungkan satu sama lain menggunakan jembatan atom nitrogen atau oksigen, yang lebih mudah dikendalikan. Dengan memilih reaksi-reaksi sederhana di mana molekul-molekul memiliki dorongan alami yang kuat untuk berikatan, para ahli kimia dapat menghindari banyak reaksi samping, dengan kerugian material yang minimal.

Click Chemistry—Kimia Fungsional Berkelanjutan Dengan Potensi Besar

Barry Sharpless memperkenalkan metode baru dan powerful untuk membangun molekul yang disebut click chemistry, dengan menyatakan bahwa meskipun tidak dapat meniru secara persis molekul-molekul alami, metode ini memungkinkan penciptaan molekul-molekul yang memiliki fungsi serupa. Dengan mengombinasikan blok bangunan kimia sederhana, kita dapat menciptakan beragam molekul dengan tak terbatas, sehingga ia yakin bahwa click chemistry dapat menghasilkan obat-obatan yang seefektif yang ditemukan di alam dan yang dapat diproduksi dalam skala industri.

Dalam tulisannya pada tahun 2001, Sharpless menyebutkan beberapa kriteria yang harus dipenuhi agar suatu reaksi kimia dapat dikategorikan sebagai click chemistry. Salah satunya adalah bahwa reaksi tersebut harus dapat terjadi di dalam keberadaan oksigen dan air yang merupakan pelarut yang murah dan ramah lingkungan.

Dia juga memberikan contoh beberapa reaksi yang sudah ada yang menurutnya sesuai dengan prinsip-prinsip baru yang dia ajukan. Namun, belum ada yang mengetahui tentang reaksi yang sangat cemerlang dan kini hampir menjadi identik dengan click chemistry—yaitu sikloadisi azida-alkin yang dikatalisis oleh tembaga. Reaksi ini kemudian ditemukan di laboratorium di Denmark.

Mengubah Paradigma Kimia dengan Click Reaction

Azida dan alkin bereaksi sangat efisien ketika ion tembaga ditambahkan. Reaksi ini sekarang telah menjadi metode yang digunakan di seluruh dunia untuk menghubungkan molekul-molekul secara mudah dan sederhana.

Zat Tak Terduga dalam Wadah Reaksi Morten Meldal

Banyak perkembangan ilmiah yang signifikan sering terjadi secara tak terduga, dan hal ini juga dialami oleh Morten Meldal. Pada awal abad ini, dia sedang mencoba mengembangkan metode untuk menemukan bahan-bahan potensial dalam bidang farmasi. Untuk itu, dia membangun perpustakaan molekuler besar yang berisi ratusan ribu senyawa yang berbeda, lalu melakukan pengecekan atau screening terhadap seluruhnya untuk melihat apakah ada yang dapat menghambat proses penyakit.

Ketika sedang melakukan penelitian tersebut, suatu hari Meldal dan timnya melakukan suatu reaksi yang seharusnya rutin. Meskipun tidak perlu diingat detailnya, tujuan mereka adalah untuk melakukan reaksi antara sebuah alkin dengan suatu acyl halida. Biasanya, reaksi semacam ini berjalan dengan lancar, selama para ahli kimia menambahkan sedikit ion tembaga dan mungkin sedikit paladium sebagai katalis. Namun, ketika Meldal menganalisis hasil reaksi di dalam wadah, dia menemukan sesuatu yang tidak terduga. Ternyata, alkin bereaksi dengan bagian yang salah dari molekul acyl halida. Di ujung yang berlawanan, ada kelompok kimia yang disebut azida. Bersama-sama, alkin dan azida membentuk struktur berbentuk cincin yang disebut triazol.

Reaksi Kimia yang Ditemukan Morten Meldal Merupakan Sesuatu yang Istimewa

Bagi orang yang memiliki pengetahuan dasar dalam kimia, triazol dikenal sebagai struktur kimia yang berguna dan stabil, sering digunakan dalam pembuatan obat-obatan, pewarna, serta bahan kimia pertanian. Sebelumnya, para peneliti telah mencoba membuat triazol dari alkina dan azida, tetapi seringkali menyebabkan pembentukan produk samping yang tidak diinginkan. Morten Meldal menyadari bahwa dalam reaksi tersebut, ion-ion tembaga memainkan peran penting dalam mengendalikan reaksi sehingga hanya satu zat yang terbentuk. Bahkan, zat lain seperti acyl halida yang seharusnya bereaksi dengan alkin tetap tidak terpengaruh dalam wadah reaksi. Hal ini membuatnya menyadari bahwa reaksi antara azida dan alkin memiliki keistimewaan tertentu.

Penemuan ini pertama kali disampaikan oleh Meldal dalam sebuah simposium di San Diego pada bulan Juni 2001. Kemudian pada tahun berikutnya, yaitu 2002, dia menerbitkan artikel dalam sebuah jurnal ilmiah yang menunjukkan bahwa reaksi tersebut dapat digunakan untuk menghubungkan berbagai molekul yang berbeda.

Molekul Bergabung Dengan Cepat dan Efisien

Pada tahun yang sama—tanpa keterkaitan dengan karya Morten Meldal—Barry Sharpless juga menerbitkan sebuah artikel tentang reaksi antara azida dan alkin yang dikatalisis oleh tembaga, menunjukkan bahwa reaksi tersebut dapat berlangsung dalam air dan dapat diandalkan. Dia menggambarkannya sebagai sebuah reaksi “ideal” untuk kimia klik. Azida diibaratkan sebagai pegas yang siap melepaskan energi oleh ion tembaga. Prosesnya kuat dan Sharpless mengusulkan bahwa para ahli kimia dapat dengan mudah menggunakannya untuk menghubungkan berbagai jenis molekul. Potensinya dianggap sangat besar. Melihat kembali, kita dapat melihat bahwa dia benar. Jika para ahli kimia ingin menghubungkan dua molekul yang berbeda, mereka sekarang dapat dengan relatif mudah memperkenalkan azida dalam satu molekul dan alkin dalam molekul lainnya. Kemudian, mereka menggabungkan molekul-molekul tersebut dengan bantuan beberapa ion tembaga.

Pemanfaatan Click Reaction dalam Pembuatan Material Baru

Kemudahan dalam proses ini membuat reaksi tersebut menjadi sangat populer, baik di laboratorium riset maupun dalam pengembangan industri. Salah satu manfaat utama dari click reaction adalah kemampuannya dalam memudahkan produksi material-material baru yang sesuai dengan kebutuhan. Misalnya, dengan menambahkan azida yang dapat di-klik ke dalam plastik atau serat, produsen dapat dengan mudah mengubah sifat material tersebut di tahap selanjutnya. Ini membuka peluang untuk menggabungkan zat-zat dengan sifat khusus, seperti konduktivitas listrik, penangkapan sinar matahari, sifat antibakteri, perlindungan dari sinar ultraviolet, dan lain sebagainya. Selain itu, bahan-bahan penghalus juga dapat diintegrasikan ke dalam plastik dengan metode click, sehingga tidak akan bocor keluar nantinya. Di dunia penelitian farmasi, click chemistry juga dimanfaatkan untuk menciptakan dan meningkatkan zat-zat yang berpotensi menjadi obat-obatan.

Terdapat banyak contoh tentang keberhasilan penggunaan click chemistry dalam berbagai bidang. Namun, yang menarik adalah bahwa Barry Sharpless tidak pernah memperkirakan bahwa reaksi tersebut juga akan digunakan dalam organisme hidup. Sekarang, kita akan membahas lebih lanjut tentang sumbangan signifikan kimia klik dalam Penghargaan Nobel Kimia 2022.

Bertozzi Menyelidiki Karbohidrat yang Sulit Ditemukan

Kisah ini dimulai pada tahun 1990-an, ketika bidang biokimia dan biologi molekuler tengah mengalami kemajuan pesat. Dengan menggunakan teknologi baru dalam biologi molekuler, para peneliti di seluruh dunia sedang berusaha memetakan gen dan protein untuk memahami lebih dalam mekanisme kerja sel. Semangat eksplorasi mendorong terciptanya pengetahuan baru setiap hari, menjelajahi wilayah-wilayah yang sebelumnya belum pernah terjamah.

Namun, ada satu kelompok molekul yang hampir tidak mendapat perhatian: glikan. Ini adalah karbohidrat kompleks yang terdiri dari berbagai jenis gula dan sering ditemukan di permukaan protein dan sel. Mereka memiliki peran penting dalam banyak proses biologis, seperti saat virus menginfeksi sel atau ketika sistem kekebalan tubuh bereaksi terhadap ancaman luar. Meskipun demikian, mesin-mesin baru dalam biologi molekuler belum bisa digunakan untuk mempelajari glikan. Maka, mereka yang ingin memahami bagaimana glikan berinteraksi dan memengaruhi proses biologis dihadapkan pada tantangan besar. Hanya segelintir peneliti yang berani mencoba mengeksplorasi bidang ini—dan salah satunya adalah Carolyn Bertozzi.

Bertozzi Memiliki Ide Cemerlang dan membuat glikan yang tersembunyi terungkap

Pada awal dekade 1990-an, Carolyn Bertozzi memulai pencarian untuk memetakan sebuah glikan yang berperan dalam menarik sel-sel kekebalan ke kelenjar getah bening. Namun, keterbatasan alat yang efisien menyebabkan proses ini memakan waktu empat tahun untuk memahami fungsi glikan tersebut dengan baik. Tantangan yang dihadapi dalam proses tersebut mendorongnya untuk bermimpi tentang metode yang lebih baik—dan pada suatu hari, terbersitlah sebuah ide brilian. Saat menghadiri sebuah seminar, dia terinspirasi oleh penelitian seorang ilmuwan Jerman yang berhasil membuat sel-sel memproduksi varian tidak alami dari asam sialat, salah satu komponen penting dalam pembentukan glikan. Bertozzi kemudian memikirkan apakah dia dapat menerapkan pendekatan serupa untuk mengubah sel-sel agar menghasilkan asam sialat yang dapat dihubungkan dengan gugus kimia tertentu. Dengan harapan bahwa sel-sel dapat menggabungkan asam sialat yang dimodifikasi ke dalam berbagai glikan, dia berpikir untuk menggunakan gugus kimia ini sebagai penanda. Misalnya, dengan melampirkan molekul fluoresen pada gugus kimia tersebut, cahaya yang dipancarkan kemudian dapat mengungkapkan keberadaan glikan di dalam sel.

Inilah awal dari sebuah perjalanan panjang yang penuh fokus. Bertozzi mulai menggali literatur ilmiah untuk mencari gugus kimia yang cocok serta reaksi kimia yang tepat untuk digunakan dalam eksperimennya. Tugas ini tidaklah mudah, karena gugus kimia yang dipilih haruslah bersifat tidak reaktif terhadap zat-zat lain di dalam sel, kecuali molekul yang akan dihubungkan dengannya. Untuk menggambarkan kriteria ini, Bertozzi memperkenalkan istilah “reaksi bioortogonal”, di mana reaksi antara gugus kimia dan molekul fluoresen haruslah berlangsung tanpa gangguan di dalam lingkungan sel.

Dalam ringkasannya, pada tahun 1997 Carolyn Bertozzi berhasil membuktikan bahwa konsepnya benar-benar berhasil. Terobosan selanjutnya muncul pada tahun 2000, ketika dia menemukan pegangan kimia yang optimal: azida. Dengan modifikasi yang cerdik pada reaksi Staudinger yang sudah dikenal, dia berhasil menghubungkan molekul fluoresen ke azida yang dia kenalkan ke glikan sel-sel. Yang menarik, azida tidak memengaruhi sel-sel, sehingga bahkan dapat dimasukkan ke dalam organisme hidup.

Dengan pencapaian ini, Bertozzi memberikan kontribusi penting bagi bidang biokimia. Dengan sedikit kreativitas dalam bidang kimia, reaksi Staudinger yang dimodifikasinya dapat digunakan untuk memetakan sel-sel dalam berbagai cara. Namun, meskipun demikian, Bertozzi masih belum merasa puas. Dia menyadari bahwa pegangan kimia yang digunakan—yaitu azida— memiliki potensi yang jauh lebih besar.

Memberikan Nafas Baru pada Reaksi Lama

Pada saat itu, kabar tentang kemajuan baru dalam bidang kimia klik yang dilakukan oleh Morten Meldal dan Barry Sharpless mulai tersebar di kalangan para ahli kimia. Carolyn Bertozzi sadar bahwa penggunaan azida sebagai pegangan kimia dapat dengan cepat terikat dengan alkin, asalkan terdapat ion tembaga yang tersedia. Namun, disadari bahwa tembaga bersifat beracun bagi organisme hidup, sehingga dia kembali menjelajahi literatur ilmiah untuk mencari solusi alternatif. Setelah menyelidiki, dia menemukan bahwa pada tahun 1961 telah terbukti bahwa azida dan alkin dapat bereaksi secara spontan—tanpa bantuan tembaga—jika alkin dipaksa membentuk struktur kimia berbentuk cincin. Tegangan yang dihasilkan dari struktur ini memicu energi yang cukup besar sehingga reaksi kimia dapat berjalan dengan lancar.

Setelah berhasil menguji reaksi ini dalam sel-sel, Carolyn Bertozzi kemudian menerbitkan temuan tersebut pada tahun 2004. Reaksi kimia tanpa tembaga ini dinamakan sebagai sikloadisi alkin-azida yang dipromosikan oleh tegangan, dan kemudian berhasil ditunjukkan bahwa reaksi ini dapat digunakan untuk melacak glikan.

Mengungkap Rahasia Sel dengan Click Reaction

Langkah penting ini juga menandai awal dari perkembangan yang lebih besar. Carolyn Bertozzi terus memperbaiki click reaction-nya agar bekerja lebih efektif di dalam sel. Sementara itu, dia dan banyak peneliti lainnya juga menggunakan reaksi ini untuk meneliti interaksi biomolekul di dalam sel dan untuk memahami proses penyakit.

Salah satu bidang yang diprioritaskan oleh Bertozzi adalah kajian mengenai glikan yang terdapat pada permukaan sel tumor. Penelitiannya mengungkap bahwa beberapa jenis glikan tampaknya berperan dalam melindungi tumor dari serangan sistem kekebalan tubuh, sehingga menghambat reaksi sel kekebalan. Untuk mengatasi hal ini, Bertozzi dan timnya menciptakan jenis baru obat biologis. Mereka menggabungkan antibodi yang spesifik terhadap glikan dengan enzim yang mampu memecah glikan pada permukaan sel tumor. Obat ini saat ini sedang diuji dalam uji klinis pada pasien dengan kanker yang sudah lanjut.

Sejumlah peneliti juga mulai mengembangkan antibodi yang dapat diarahkan untuk menyerang berbagai jenis tumor. Setelah antibodi tersebut menempel pada tumor, molekul kedua yang dapat berinteraksi dengan antibodi tersebut diinjeksikan. Contohnya, molekul ini dapat berupa radioisotop yang dapat digunakan untuk melacak pergerakan tumor menggunakan alat pemindai PET atau yang dapat mengarahkan dosis radiasi yang mematikan tepat pada sel-sel kanker.

Elegan, Cerdas, Baru, dan yang Paling Penting adalah Berguna

Masih belum dapat dipastikan apakah terapi-terapi baru dalam dunia medis akan berhasil atau tidak. Namun, satu hal yang jelas: penelitian baru-baru ini hanya sebatas menyentuh potensi besar yang terkandung dalam kimia klik dan kimia bioortogonal. Ketika Barry Sharpless memberikan Kuliah Nobel pertamanya di Stockholm pada tahun 2001, ia menceritakan tentang masa kecilnya yang dipengaruhi oleh nilai-nilai sederhana yang dianut oleh Orang Quaker yang kemudian memengaruhi prinsip-prinsipnya.

Elegan, cerdas, baru, dan berguna. Keempat hal tersebut diperlukan untuk sepenuhnya menggambarkan kimia yang telah diinisiasi oleh Barry Sharpless bersama dengan Carolyn Bertozzi dan Morten Meldal. Selain dari aspek-aspek keleganan, kecerdikan, kebaruan, dan kemanfaatannya, kimia ini juga memberikan manfaat besar bagi umat manusia.

Referensi :

[1] https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2022/popular-information/ diakses pada 22 Maret 2024