Melawan Kanker Dengan Rekayasa Sel

Melawan Kanker Dengan Rekayasa Sel
Sel manusia
Gambar 1. Sel manusia, Sumber: dkclassroomoutlet.com

Seiring kemajuan zaman, banyak sekali penemuan-penemuan dan inovasi yang muncul. Tidak terkecuali kemajuan dan inovasi dalam sektor medis atau di bidang kesehatan.  Selama bertahun-tahun, fondasi pada pengobatan kanker adalah pembedahan,  kemoterapi, dan  terapi radiasi. Tetapi pada beberapa tahun terakhir, imunoterapi, terapi yang melibatkan dan memperkuat kekuatan sistem kekebalan tubuh pasien untuk menyerang kanker telah muncul, seperti apa yang oleh banyak orang dalam komunitas kanker sekarang disebut sebagai “pilar kelima” perawatan kanker[1].

Baca juga: Terapi Nanopartikel Pada Metode Pengobatan Kanker dan Sebelum MuTaTo, Teknologi ini Pernah Direncanakan Untuk Digunakan dalam Pengobatan Kanker

Pendekatan imunoterapi yang saat ini banyak digaungkan adalah dengan Adoptive Cell Transfer atau dsingkat ACT. Secara singkat ACT adalah transfer sel ke pasien. Sel-sel tersebut mungkin berasal dari pasien itu sendiri atau dari orang lain. Sel-sel yang digunakan berasal dari sistem kekebalan tubuh dengan tujuan untuk meningkatkan fungsi dan karakteristik kekebalan tubuh. Ada beberapa jenis ACT, tetapi sejauh ini yang telah mengalami kemajuan dan perkembangan paling jauh dalam pengembangan klinis adalah terapi sel CAR-T.

Sel CAR-T
Gambar 2. Sel CAR-T, Sumber: cancer.gov

Apa Itu Sel CAR-T?

Chimeric Reseptor Antigen ( CAR , juga dikenal sebagai reseptor imun chimeric , reseptor sel T chimeric atau reseptor sel T buatan ) adalah protein reseptor yang telah direkayasa untuk memberikan sel T kemampuan baru untuk menargetkan protein tertentu[2]. Reseptor bersifat chimeric karena mereka menggabungkan kedua fungsi antigen-mengikat dan mengaktifkan sel T menjadi reseptor tunggal. Sel T atau limfosit T adalah kelompok sel darah putih yang memainkan peran utama pada kekebalan seluler. Sel T mampu membedakan jenis patogen dengan kemampuan berevolusi sepanjang waktu demi peningkatan kekebalan setiap kali tubuh terpapar patogen[3].

Sel T
Gambar 3. Sel T, Sumber: saintif.com

Pembuatan sel CAR-T

Terapi sel CAR-T
Gambar 4. Terapi sel CAR-T, Sumber: cancer.gov

Terapi sel CAR-T menggunakan sel T yang direkayasa dengan CAR untuk terapi kanker. Inti dari imunoterapi CAR-T ini adalah memodifikasi sel T untuk dapat mengenali sel kanker sehingga sel kanker dapat segera dihancurkan. Para ilmuwan memanen sel T dari manusia, mengubahnya secara genetis, lalu menanamkan sel CAR-T yang direkayasa ke pasien untuk menyerang sel kanker pasien tersebut[4]. Sel CAR-T dapat dihasilkan dari sel T dalam darah pasien itu sendiri ( autologous ). Setelah diisolasi dari seseorang, sel-sel T ini direkayasa secara genetik untuk ditetapkan CARnya secara spesifik, tujuannya adalah untuk memprogram mereka agar dapat menargetkan antigen yang ada pada permukaan kanker. 

Sebagai langkah pencegahan dan keamanan, sel-sel CAR-T ini dirancang khusus hanya untuk antigen yang diekspresikan pada kanker dan tidak diekspresikan pada sel-sel sehat[5].  Dengan kata lain, sel-sel CAR-T yang direkayasa ini tidak akan menyerang sel-sel sehat dan hanya menyenrang pada sel penyebab kanker. Setelah sel CAR-T diinfuskan ke pasien, mereka akan bertindak sebagai “obat hidup” untuk menyerang sel kanker[6]. Ketika mereka bersentuhan dengan antigen target, sel CAR-T akan aktif, kemudian berkembang biak dan menjadi sitotoksik . 

Seperti namanya, tulang punggung atau inti utama dari terapi sel CAR-T adalah sel T, yang sering disebut sebagai workhorses dari sistem kekebalan tubuh, karena peranan penting mereka dalam mengatur respon imun dan membunuh sel-sel yang terinfeksi oleh patogen. Terapi ini membutuhkan pengambilan darah dari pasien dan memisahkan sel T. Selanjutnya, dengan menggunakan virus yang dilucuti, sel-sel T direkayasa secara genetika untuk menghasilkan reseptor pada permukaannya yang disebut chimeric antigen reseptor, atau CAR. Sebagai contoh dalam prosedur ini, sel T pasien leukemia dimodifikasi dengan metode vektor lentiviral yang difusikan dengan HIV untuk menghasilkan transgen anti-leukemia[7].

Pengembangan Klinis

Pengembangan klinis dari terapi sel CAR-T
Gambar 5. Pengembangan klinis dari terapi sel CAR-T, Sumber: smanticscholar.org

Sampai saat ini penggunaan terapi sel CAR-T masih terbatas pada uji klinis kecil, yaitu pada sebagian pasien yang mengidap penyakit kanker darah lanjutan. Tetapi bentuk perawatan seperti ini tetap menarik perhatian para peneliti dan juga masyarakat, karena respon luar biasa yang mereka hasilkan pada beberapa pasien, baik anak-anak maupun orang dewasa. Namun demikian, para peneliti mengingatkan bahwa dalam banyak hal, masih terlalu dini untuk sel CAR-T dan bentuk ACT lainnya dalam memerangi kanker, karena tidak semua kanker bisa dilawan menggunakan sel CAR-T. Sebagai contoh, tumor padat seperti payudara dan kanker kolorektal.

Fokus utama terapi sel T-CAR ini adalah pada Acute Leukemia Lymphoblastic (ALL), kanker yang paling umum menjangkit anak-anak. Lebih dari 80% anak-anak yang didiagnosis dengan ALL, yang memiliki sel B tipe dominan, dapat disembuhkan dengan kemoterapi intensif. Sayangnya metode penyembuhan dengan kemoterapi intensif ini memiliki kekurangan, dimana pasien yang kankernya kembali setelah kemoterapi atau transplantasi sel induk, pilihan pengobatannya “hampir tidak ada,” kata Stephan Grupp, MD, Ph.D., dari Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP). Kanker yang kembali atau kambuh, memiliki kemungkinan kematian tertinggi pada anak-anak.

Grupp telah memimpin beberapa percobaan sel CAR-T pada anak-anak maupun orang dewasa yang penyakit ALLnya kambuh. Dalam percobaannya, Grupp menggunakan sel CAR-T CD19 untuk melawan kanker yang muncul kembali pada tubuh. Hasil yang didapat sangat memuaskan. 27 dari 30 pasien yang berpartisipasi pada percobaan ini mendapati bahwa semua tanda-tanda kanker pada tubuh mereka menghilang dan segala bentuk kanker yang muncul kembali juga berkurang. Selain itu, sel CAR-T CD19 juga menunjukan hasil yang luar biasa tidak hanya pada pasien dengan ALL, tetapi juga pada pasien dengan limfoma. Kemajuan dan pertumbuhan yang cepat dari terapi sel CAR-T telah melampaui banyak harapan, bahkan dari mereka yang percaya pada potensinya.

Efek Samping

Seperti semua terapi kanker, terapi sel CAR-T juga dapat menyebabkan beberapa efek samping yang mengkhawatirkan, dan bahkan fatal. Salah satu yang paling sering adalah terjadinya Cytokine Release Ryndrome (CRS). CRS terjadi ketika adanya pelepasan sitokin yang cepat dan masif ke dalam aliran darah. Hal ini dapat menyebabkan demam tinggi yang berbahaya dan penurunan tekanan darah yang drastis. Ironisnya, CRS selalu dikaitkan sebagai indikator keberhasilan dari terapi sel CAR-T itu sendiri. Yaitu menunjukan bahwa sel-sel T yang diinjeksikan dalam keadaan aktif.

Toxicity and management in CAR-T cell therapy
Gambar 6. Toxicity and management in CAR-T cell therapy, Sumber: sciencedirect.com

Pada banyak pasien, baik anak-anak maupun orang dewasa, CRS dapat ditangani dengan terapi pendukung standar. Selain itu para peneliti juga telah mendapatkan lebih banyak pengalaman pada terapi sel CAR-T , sehingga mereka telah belajar bagaimana caranya mengelola kasus CRS yang lebih serius dengan cara yang lebih baik.

Efek samping potensial lain dari terapi sel CAR-T adalah kematian masal sel B pada tubuh pasien yang mengalami infeksi. Hal ini dapat terjadi ketika sel CAR-T yang diinjeksikan kedalam tubuh pasien menyerang sel B. Sel B sendiri diketahui sebagai sel yang bertanggung jawab untuk memproduksi antibodi dalam membunuh patogen. Biasanya, sel B ini terbunuh ketika sel CAR-T diinfuskan. Untuk mengatasi hal ini, para pasien harus melakukan serangkaian terapi imunoglobulin, dimana terapi ini akan memberi mereka antibodi yang diperlukan untuk melawan infeksi.

Evolusi Terapi Sel CAR-T

Evlousi CAR
Gambar 7. Evlousi CAR, Sumber: nature.com

Perbaikan atau konfigurasi ulang pada sel CAR-T saat ini sedang diuji dan dilakukan pengembangan. Salah satu bentuk pengembangan dari terapi sel CAR-T adalah menggunakan sel imun yang dikumpulkan bukan hanya dari pasien itu sendiri, tetapi juga dari pendonor yang sehat. Idenya adalah untuk membuat sel CAR-T ini tersedia untuk dapat digunakan kapanpun dan tidak harus diproduksi dari setiap pasien.

Selain itu, banyak pendekatan lain yang sedang diselidiki oleh para peneliti, misalnya, menggunakan nanoteknologi untuk membuat sel CAR-T di dalam tubuh pasien , dan mengembangkan sel CAR-T dengan metode “off switch” sebagai cara untuk mencegah atau membatasi efek samping seperti CRS. Pengembangan sel CAR-T juga dapat dilakukan dengan metode pengeditan gen, seperti CRISPR atau Cas 9.

Kesimpulan

Umat manusia boleh berbangga, karena pesatnya kemajuan pada sektor medis telah membuat manusia melangkahkan kakinya ke tingkat yang lebih tinggi. Tentunya hal ini merupakan suatu bentuk prestasi yang membanggakan. Tetapi, umat manusia  tidak boleh cepat berpuas diri, karena seiring adanya kemajuan pada sektor medis, di sisi lain, berbagai macam penyakit yang disebabkan virus, bakteri,, dan sebagainya juga menunjukan tanda-tanda berevolusi, yang mana hal ini dapat mengancam umat manusia itu sendiri, kapanpun dan dimanapun. Bahkan, bukan tidak mungkin ancaman akan kepunahan dapat terjadi.

 

REFERENSI:

1. https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/research/car-t-cells. Diakses pada tanggal 25 oktober 2019
2. https://en.wikipedia.org/wiki/Chimeric_antigen_receptor_T_cell. Diakses pada tanggal 25 oktober 2019
3. https://id.wikipedia.org/wiki/Sel_T. Diakses pada tanggal 25 oktober 2019
4. Fox, Maggie (July 12, 2017). “New Gene Therapy for Cancer Offers Hope to Those With No Options Left”. NBC News.
5. Srivastava S, Riddell SR (August 2015). “Engineering CAR-T cells: Design concepts”. Trends in Immunology. 36 (8): 494–502. doi:10.1016/j.it.2015.06.004. PMC 4746114. PMID 26169254.
6. Hartmann J, Schüßler-Lenz M, Bondanza A, Buchholz CJ (2017). “Clinical development of CAR T cells-challenges and opportunities in translating innovative treatment concepts”. EMBO Molecular Medicine. 9 (9): 1183–1197. doi:10.15252/emmm.201607485. PMC 5582407. PMID 28765140.
7. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0929664613000612. Diakses pada tanggal 25 oktober 2019

 

Pencemaran Merkuri, Akankah Indonesia Mengalami Tragedi seperti Minamata?

Pencemaran Merkuri, Akankah Indonesia Mengalami Tragedi seperti Minamata?

Pencemaran merkuri merupakan salah satu masalah besar yang dihadapi Indonesia saat ini. Gasong dkk (2017) dan Bose-O’Reilly dkk (2016) menyebutkan bahwa menjamurnya penambangan emas skala kecil (PESK) di berbagai daerah di Indonesia menimbulkan dampak negatif terhadap lingkungan. Diketahui, terdapat lebih dari 2 juta penambang di lebih dari 800 titik PESK yang tersebar di seluruh Indonesia dan menghasilkan 100 ton emas setiap tahunnya. Emisi merkuri yang dihasilkan dari aktivitas tersebut memberikan kontribusi sebesar 57,5% dari total emisi merkuri nasional.

Penambangan Emas Skala Kecil di Indonesia Tahun 2006-2010 (Sumber: Ismawati dkk, 2011)

Berbagai upaya untuk menanggulangi pencemaran merkuri ini telah dilakukan, mulai dari preventif (pencegahan) maupun kuratif (penyembuhan). Salah satu bentuk tanggapan pemerintah bersama DPR RI adalah adanya pengesahan Undang-undang No 11 Tahun 2017 tentang Pengesahan Konvensi Minamata Mengenai Merkuri pada tanggal 20 September 2017. Undang-undang tersebut merupakan dasar hukum dan kebijakan dalam menangani masalah pencemaran akibat merkuri.

Emisi merkuri yang dihasilkan dari aktivitas penambangan emas skala kecil memberikan kontribusi sebesar 57,5% dari total emisi merkuri nasional.

Merkuri digunakan dalam proses pemisahan batuan tambang dari zat – zat yang mengganggu (pengotor) seperti tembaga, nikel dan mineral lainnya sehingga didapatkan emas murni. Merkuri cair dicampurkan setelah batuan tambang dihancurkan menjadi bubuk-bubuk halus sehingga terbentuklah amalgam. Senyawa amalgam ini kemudian dibakar, sehingga merkuri terlepas ke udara dan menyisakan emas murni. Merkuri cair yang tidak bereaksi dengan mineral pengganggu, dapat terlepas ke sungai, mencemari tanah, dan air tanah serta sumur-sumur warga.

Merkuri bersifat toksik dan terakumulasi di dalam tubuh makhluk hidup, sehingga sangat berbahaya apabila terlepas di lingkungan. Merkuri beracun dalam bentuk apapun. Perbedaannya hanya pada bagaimana merkuri diserap, ditransformasi ke bentuk merkuri lain, gejala klinis yang ditimbulkan, dan respon pengobatannya.

Keracunan merkuri bisa melalui inhalasi, digesti, injeksi atau penyerapan melalui kulit. Bentuknya dapat terbagi ke dalam 3 bagian: logam merkuri (dikenal juga sebagai unsur merkuri), anorganik merkuri, dan organik merkuri. Merkuri yang bereaksi dengan bakteri tertentu dapat membentuk metil merkuri (MeHg) yang bersifat sangat beracun. Metil merkuri inilah yang menjadi jalur utama pencemaran merkuri di dunia. Merkuri yang masuk ke dalam tubuh manusia dapat menyebabkan gangguan penglihatan, pendengaran dan bicara karena menyerang syaraf-syaraf otak (Bose-O’Reilly dkk, 2016).

sumber : Cruz, 2010
Penyakit Minamata yang menyerang masyarakat di sekitar Teluk Minamata

 

Korban tragedi minamata bernama Shinobu Sakamoto. Sumber: scmp.com

Pada manusia, 70-80% penyerapan merkuri melalui cara inhalasi dimana kurang dari 3% diserap melalui kulit. Jika logam merkuri tertelan melalui mulut, kurang dari 0.1% diserap oleh saluran pencernaan. Unsur merkuri sangat mudah larut dalam lemak, yang memfasilitasinya berdifusi dari alveolus ke sistem sirkulasi. Penyebarannya pada bagian lipofilik tubuh melewati selaput otak dan sistem saraf pusat serta plasenta. Akumulasi terbesar dari merkuri anorganik berada pada ginjal. Paparan akut merkuri melalui inhalasi menyebabkan gejala pada sistem pernapasan. Tanda dan gejala yang ditunjukan meliputi demam, rasa meriang, napas pendek, rasa logam pada lidah, rasa sakit pada dada, dianggap membingungkan karena gejalanya pada demam logam ‘metal fume fever’. Paparan akut yang fatal menyebabkan kerusakan pada saluran pernapasan. Paparan kronis biasanya terjadi karena perubahan logam merkuri menjadi metil merkuri. Individu yang terpapar pada kondisi kronis tidak menunjukan adanya gejala yang jelas, termasuk anoreksia, kelelahan, penurunan berat badan, gangguan penglihatan dan pendengaran, sampai kelemahan otot yang mengindikasi penyakit lainnya (Broussard dkk, 2002).

Kasus pencemaran luar biasa terkait merkuri pernah terjadi di Minamata, Jepang yang kemudian dikenal dengan Minamata Disease. Penyakit Minamata merupakan 1 dari 10 bencana lingkungan versi majalah Time pada tahun 2010. Pencemaran tersebut terjadi akibat adanya pencemaran industri Chisso Corp., yang membuang merkuri dan logam berat lainnya dalam jumlah yang besar ke Teluk Minamata. Metil merkuri terbentuk akibat bioproses antara bakteri dan logam merkuri. Senyawa ini kemudian termakan oleh ikan – ikan dan terakumulasi hingga ke manusia. Penyakit akibat pencemaran ini baru dapat terdeteksi setelah melewati beberapa dekade (Cruz, 2010).

Di Indonesia, tempat – tempat yang dekat dengan penambangan emas skala kecil, mengandung merkuri dengan jumlah yang di atas ambang batas (Gasong dkk, 2017). Di beberapa media nasional seperti Walhi, Media Indonesia dan DPR.go.id misalnya, telah menyatakan bahwa Indonesia telah memasuki darurat merkuri karena banyaknya pencemaran di berbagai daerah di Indonesia. Di Sekotong, Nusa Tenggara Barat, misalnya, emisi merkuri ke lingkungan mencapai 27,4 ton/tahun dimana kandungan merkuri dalam beras ditemukan sebesar 115 ppm, dalam rambut dan urin masing-masing sebesar 50 dan 70 ppm. Penambangan emas skala kecil lainnya di Poboya, Sulawesi Tengah, mengemisikan merkuri dengan angka yang lebih fantastis yaitu sekitar 73-182,5 ton/tahun. Apabila penggunaan merkuri tidak ditekan, maka tragedi Minamata pasti akan terulang.

Peta Lokasi PESK di Sekotong (atas) dan Paboya (bawah)

Pencemaran merkuri perlu menjadi perhatian semua pihak terutama para pelaku industri dan tambang. Teknologi pengolahan dan pengendalian pencemaran yang tepat juga diperlukan untuk mengurangi bahaya dari pencemaran merkuri. Metode-metode khusus untuk pengendalian pencemaran merkuri adalah pengurangan konsumsi merkuri, penggantian / penghapusan produk, manajemen limbah dan pengontrolan merkuri pada sumbernya. Sedangkan teknologi yang sering digunakan dalam remediasi lahan terkontaminasi merkuri adalah adsorpsi, fitoremediasi, stabilisasi, dan immobilisasi (Wang dkk, 2012).

 

Referensi :

  1. Beatrix T. Gasong, Satriya Abrian, Francis M.C. Sigit Setyabudi (2017) Methylmercury Biosorption Activity by Methylmercury-resistant Lactic Acid Bacteria Isolated From West Sekotong, Indonesia. Hayati Journal of Biosciences 24: 182-186.
  2. Bose-O’Reilly Stephan, Rudolf Schierl, DennisNowak, Uwe Siebert, Jossep Frederick William, Fradico Teorgi Owi, Yuyun Ismawati Ir (2016): A preliminary study on health effects in villagers exposed to mercury in a small-scale artisanal gold mining area in Indonesia. Environmental Research 149: 274-281
  3. Broussard Larry A.; Catherine A. Hammett-Stabler; Ruth E. Winecker; Jeri D. Ropero-Miller. 2002. The Toxicology of Mercury (Article). LS Health Sciences Center, New Orleans, Los Angeles : United States
  4. Cruz, Gilbert (2010) Minamata Disease. Diakses di http://content.time.com/time/specials/packages/article/0,28804,1986457_1986501_1986450,00.html pada 1 Februari 2018
  5. Ismawati Yuyun, Petrlik Jindrich, DiGangi Joe (2013): Mercury Hotspots in Indonesia. IPEN Mercury-Free Campaign Report.
  6. Wang Jianxu, Xinbin Feng, Christopher W.N. Anderson, Ying Xing, Lihai Shang (2012): Remediation of mercury contaminated sites – A review. Journal of Hazardous Material 221-222: 1 – 18