Terapi CAR-T Berbasis Sel Imun yang Direkayasa, Bagaimana Terapi ini Menjadi Terobosan untuk Terapi Kanker?

Kanker masih menjadi salah satu ancaman terbesar bagi kesehatan manusia di seluruh dunia. Banyak usaha telah dilakukan untuk menemukan pengobatan kanker yang efektif seperti operasi, kemoterapi, hingga radiasi.

Namun, dalam beberapa tahun terakhir, terapi CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell) telah muncul sebagai terobosan luar biasa dalam pengobatan kanker. Terapi ini menggabungkan rekayasa genetika dengan imunoterapi untuk menciptakan pengobatan yang sangat spesifik dan potensial menyelamatkan nyawa pasien. CAR-T bekerja dengan mengubah sel T pasien menjadi pemburu sel kanker yang efisien, menawarkan harapan baru bagi penderita kanker yang sulit diobati dengan metode konvensional.

Bagaimana CAR-T bekerja?

Terapi CAR-T dimulai dengan pengambilan sel T dari darah pasien melalui proses yang disebut leukapheresis. Sel T adalah jenis sel darah putih yang memainkan peran penting dalam sistem kekebalan tubuh dengan mengenali dan menghancurkan patogen serta sel-sel abnormal. Sel T ini merupakan “tentara” tubuh yang bertugas melawan infeksi dan penyakit, termasuk kanker.

Setelah sel T diambil, langkah berikutnya adalah rekayasa genetika. Dalam laboratorium, sel T ini dimodifikasi dengan memasukkan gen yang menyandikan reseptor antigen kimerik (CAR). CAR dirancang khusus untuk memungkinkan sel T mengenali antigen spesifik yang diekspresikan pada permukaan sel kanker.

Gambar 1. Terapi CAR-T membuat sel kanker mati. Gambar ini didesain dengan biorender.com.

Proses rekayasa genetika ini dilakukan menggunakan vektor virus, yang mengantarkan gen CAR ke dalam DNA sel T. Setelah dimodifikasi, sel T tersebut diperbanyak dalam jumlah besar di laboratorium. Tujuannya adalah untuk memastikan ada cukup banyak sel T yang mampu mengenali dan menyerang sel kanker. Proses ini disebut dengan perbanyakan sel atau ekspansi sel.

Setelah jumlah sel T yang dimodifikasi cukup, sel-sel tersebut diinfuskan kembali ke dalam tubuh pasien. Infus ini mirip dengan proses transfusi darah dan biasanya dilakukan di rumah sakit.

Begitu berada di dalam tubuh, sel T yang telah dimodifikasi dengan reseptor CAR sekarang dapat mengenali dan menyerang sel kanker yang memiliki protein target. Sel T ini terus beredar dalam tubuh pasien, mencari dan menghancurkan sel kanker.

Dengan cara ini, terapi CAR-T memberikan pengobatan yang sangat spesifik dan berpotensi menyelamatkan nyawa pasien, terutama mereka yang memiliki jenis kanker yang sulit diobati dengan metode tradisional seperti kemoterapi dan radiasi.

Keunggulan terapi CAR-T

Keunggulan utama dari terapi CAR-T adalah spesifisitasnya. Sel T yang direkayasa dengan metode CAR dirancang untuk mengenali antigen spesifik yang diekspresikan pada sel kanker, sehingga mampu membedakan antara sel kanker dan sel sehat. 

Hal ini meminimalkan kerusakan pada jaringan sehat, yang sering menjadi masalah pada terapi kanker konvensional seperti kemoterapi dan radiasi. Selain itu, terapi CAR-T telah menunjukkan hasil yang luar biasa pada pasien dengan jenis kanker yang sulit diobati, seperti leukemia limfoblastik akut (ALL) dan limfoma sel B besar. Banyak pasien yang tidak merespon terhadap terapi lain menunjukkan remisi penuh setelah menerima terapi CAR-T.

Selain itu, sel T yang telah direkayasa memiliki potensi untuk bertahan dalam jangka panjang dalam tubuh pasien, memberikan perlindungan jangka panjang terhadap kekambuhan kanker. Ini mirip dengan cara kerja vaksin, yang melatih sistem kekebalan untuk mengenali dan melawan patogen tertentu. Potensi ini, dikenal sebagai imunomemori, memberikan harapan baru bagi pasien kanker dengan risiko tinggi kekambuhan.

Namun, terapi CAR-T tidak tanpa tantangan. Salah satu efek samping yang paling serius adalah sindrom pelepasan sitokin (CRS). CRS terjadi ketika sel T yang diaktifkan melepaskan sejumlah besar sitokin ke dalam darah, menyebabkan gejala seperti demam tinggi, tekanan darah rendah, dan kerusakan organ. 

Tantangan terbesar lainnya adalah biaya dan aksesibilitas terapi CAR-T. Proses pembuatan sel T yang direkayasa dan personalisasi terapi untuk setiap pasien memerlukan sumber daya yang signifikan, membuat terapi ini sangat mahal. 

Selain itu, aksesibilitas terapi CAR-T juga menjadi masalah, terutama di negara-negara dengan sumber daya kesehatan yang terbatas. Upaya untuk mengurangi biaya dan meningkatkan aksesibilitas terapi ini sangat penting agar lebih banyak pasien dapat memanfaatkannya.

Terobosan terapi kanker yang menjanjikan

Terlepas dari tantangan-tantangan ini, dampak terapi CAR-T terhadap pengobatan kanker sangat signifikan. Terapi ini mewakili paradigma baru dalam pengobatan kanker, menggabungkan rekayasa genetika dan imunoterapi untuk menciptakan pengobatan yang sangat spesifik dan efektif. 

Pendekatan ini berbeda secara fundamental dari terapi kanker konvensional, yang seringkali tidak spesifik dan dapat menyebabkan kerusakan signifikan pada jaringan sehat. Keberhasilan terapi CAR-T juga telah mendorong inovasi lebih lanjut dalam bidang imunoterapi kanker. 

Peneliti terus mencari cara untuk meningkatkan efektivitas dan keamanan terapi ini, termasuk pengembangan generasi baru sel CAR-T yang lebih canggih dan strategi untuk mengatasi resistensi terhadap terapi.

Meskipun sebagian besar penelitian dan aplikasi terapi CAR-T saat ini difokuskan pada kanker darah seperti leukemia dan limfoma, ada potensi besar untuk menerapkan pendekatan ini pada berbagai jenis kanker padat. 

Penelitian terus berlanjut untuk mengidentifikasi target antigen yang sesuai dan mengoptimalkan terapi CAR-T untuk kanker padat, yang dapat membuka peluang pengobatan baru bagi pasien dengan berbagai jenis kanker. Implementasi terapi CAR-T dalam praktik klinis memerlukan kerjasama yang erat antara peneliti, klinisi, dan regulator. 

Bioinformatika memainkan peran penting dalam berbagai aspek terapi CAR-T, termasuk hal yang berkaitan dengan desain dan optimasi CAR dimana bioinformatika digunakan untuk merancang dan mengoptimalkan struktur CAR agar memiliki afinitas dan spesifisitas yang tinggi terhadap antigen target. Teknik ini melibatkan simulasi molekuler dan analisis interaksi protein. Kemudian, teknologi multi-omics, termasuk single-cell RNA sequencing (scRNA-seq), digunakan untuk mempelajari heterogenitas seluler dan tanda tangan molekuler dari sel T CAR. Ini membantu memahami interaksi antara sel T CAR dan sistem imun inang, serta mengidentifikasi faktor-faktor yang mempengaruhi efikasi dan keamanan terapi. 

Protokol untuk pengelolaan efek samping dan pemantauan pasien harus dikembangkan dan diimplementasikan dengan hati-hati. Selain itu, regulasi yang tepat diperlukan untuk memastikan bahwa terapi ini aman dan efektif, serta dapat diakses oleh pasien yang membutuhkannya.

Masa depan terapi CAR-T sangat menjanjikan dengan perkembangan teknologi yang lebih maju. Misalnya, teknik CRISPR-Cas9 untuk pengeditan gen dapat digunakan untuk meningkatkan efisiensi dan spesifisitas rekayasa sel T. 

Selain itu, penggunaan biomarker untuk memprediksi respon pasien terhadap terapi dapat membantu dalam personalisasi pengobatan yang lebih efektif. Selain itu, terapi CAR-T tidak berdiri sendiri dan dapat diintegrasikan dengan modalitas pengobatan kanker lainnya, seperti kemoterapi, radioterapi, dan terapi target. Kombinasi ini dapat meningkatkan efektivitas keseluruhan pengobatan dan membantu mengatasi resistensi yang mungkin muncul terhadap salah satu jenis terapi.

Penelitian terus berlanjut untuk memahami lebih baik keamanan dan efektivitas jangka panjang terapi CAR-T. Studi klinis jangka panjang dan pemantauan pasien yang telah menerima terapi ini akan memberikan wawasan penting tentang bagaimana mengoptimalkan dan mengelola terapi CAR-T di masa depan.

Terapi CAR-T berbasis sel imun yang direkayasa merupakan terobosan signifikan dalam pengobatan kanker, menawarkan harapan baru bagi pasien dengan jenis kanker yang sulit diobati. Meskipun menghadapi berbagai tantangan dan risiko, potensi terapi ini dalam memberikan pengobatan yang spesifik dan efektif menjadikannya salah satu perkembangan paling menarik dalam bidang onkologi. 

Referensi

• Boettcher M, Joechner A, Li Z, Yang SF, Schlegel P. Development of CAR T Cell Therapy in Children-A Comprehensive Overview. J Clin Med. 2022 Apr 12;11(8):2158. doi: 10.3390/jcm11082158. PMID: 35456250; PMCID: PMC9024694.
• Giorgioni L, Ambrosone A, Cometa MF, Salvati AL, Magrelli A. CAR-T State of the Art and Future Challenges, A Regulatory Perspective. Int J Mol Sci. 2023 Jul 22;24(14):11803. doi: 10.3390/ijms241411803. PMID: 37511562; PMCID: PMC10380644.
• Jenkins MR, Drummond KJ. CAR T-Cell Therapy for Glioblastoma. N Engl J Med. 2024 Apr 11;390(14):1329-1332. doi: 10.1056/NEJMe2401307. PMID: 38598802
• Joy R, Phair K, O’Hara R, Brady D. Recent advances and current challenges in CAR-T cell therapy. Biotechnol Lett. 2024 Feb;46(1):115-126. doi: 10.1007/s10529-023-03461-0. Epub 2023 Dec 27. PMID: 38150098.
• Liu L, Ma C, Zhang Z, Witkowski MT, Aifantis I, Ghassemi S, Chen W. Computational model of CAR T-cell immunotherapy dissects and predicts leukemia patient responses at remission, resistance, and relapse. J Immunother Cancer. 2022 Dec;10(12):e005360. doi: 10.1136/jitc-2022-005360. PMID: 36600553; PMCID: PMC9730379.
• Sheykhhasan M, Ahmadieh-Yazdi A, Vicidomini R, Poondla N, Tanzadehpanah H, Dirbaziyan A, Mahaki H, Manoochehri H, Kalhor N, Dama P. CAR T therapies in multiple myeloma: unleashing the future. Cancer Gene Ther. 2024 May;31(5):667-686. doi: 10.1038/s41417-024-00750-2. Epub 2024 Mar 4. PMID: 38438559; PMCID: PMC11101341.
• Sterner RC, Sterner RM. CAR-T cell therapy: current limitations and potential strategies. Blood Cancer J. 2021 Apr 6;11(4):69. doi: 10.1038/s41408-021-00459-7. PMID: 33824268; PMCID: PMC8024391.