Dalam dunia genetika, banyak penyakit diwariskan dari generasi ke generasi akibat mutasi pada gen tertentu. Sebuah studi terbaru yang dipublikasikan di jurnal Nature mengungkap bahwa sebagian besar mutasi yang menyebabkan penyakit terjadi karena perubahan stabilitas protein. Dengan kata lain, mutasi ini membuat protein menjadi tidak stabil, sehingga lebih mudah rusak atau menggumpal dalam jumlah yang merusak sel.
Apa Itu Mutasi Missense?
Mutasi missense adalah perubahan dalam urutan DNA yang menyebabkan penggantian satu asam amino dengan yang lain dalam suatu protein. Studi terbaru yang dilakukan oleh para peneliti dari Centre for Genomic Regulation (CRG) di Barcelona, Spanyol, dan BGI di Shenzhen, Tiongkok, menemukan bahwa dari 621 mutasi missense yang menyebabkan penyakit, sekitar 61% mengurangi stabilitas protein.
Protein yang tidak stabil lebih mudah melipat secara tidak sempurna atau mengalami degradasi, yang pada akhirnya menyebabkan disfungsi protein. Akibatnya, berbagai penyakit genetik seperti katarak, gangguan neurologis, penyakit otot, hingga kelainan perkembangan dapat terjadi.
Katarak: Studi Kasus Stabilitas Protein
Katarak adalah salah satu penyakit yang erat kaitannya dengan stabilitas protein. Protein beta-gamma kristalin berperan penting dalam menjaga kejernihan lensa mata. Dalam studi ini, ditemukan bahwa 72% mutasi yang berhubungan dengan katarak menyebabkan protein kristalin menjadi tidak stabil dan lebih mudah menggumpal. Akumulasi gumpalan protein ini membentuk area buram pada lensa mata, sehingga menyebabkan penglihatan kabur atau bahkan kebutaan.
Penyakit Neurologis dan Perkembangan
Selain katarak, mutasi yang menyebabkan protein tidak stabil juga dikaitkan dengan berbagai gangguan neurologis dan perkembangan. Salah satunya adalah Reducing Body Myopathy, sebuah kondisi langka yang menyebabkan kelemahan dan penyusutan otot. Penyakit lain seperti Ankyloblepharon-ectodermal defects-clefting (AEC) Syndrome, yang ditandai dengan celah langit-langit mulut dan kelainan perkembangan lainnya, juga memiliki mekanisme yang serupa.
Namun, tidak semua penyakit genetik yang disebabkan oleh mutasi missense terjadi karena ketidakstabilan protein. Sebagai contoh, Rett Syndrome, gangguan neurologis yang menyebabkan cacat kognitif dan motorik, tidak sepenuhnya disebabkan oleh ketidakstabilan protein MECP2. Mutasi pada gen ini lebih sering mempengaruhi cara protein MECP2 berinteraksi dengan DNA untuk mengatur ekspresi gen di otak, yang pada akhirnya mengganggu perkembangan otak secara keseluruhan.
Mutasi Dominan vs Resesif
Para peneliti juga menemukan bahwa cara mutasi menyebabkan penyakit sering kali berhubungan dengan apakah penyakit tersebut bersifat dominan atau resesif. Penyakit dominan terjadi ketika satu salinan gen yang bermutasi cukup untuk menyebabkan penyakit, meskipun salinan lainnya masih normal. Sementara itu, penyakit resesif memerlukan dua salinan gen yang bermutasi (satu dari masing-masing orang tua) agar penyakit dapat muncul.
Menariknya, mutasi yang menyebabkan penyakit resesif lebih sering mengurangi stabilitas protein, sedangkan mutasi yang menyebabkan penyakit dominan lebih cenderung mengganggu fungsi protein tanpa mengubah stabilitasnya. Misalnya, mutasi resesif pada protein CRX yang penting untuk fungsi mata membuat protein ini menjadi tidak stabil, sehingga mengarah pada distrofi retina yang diwariskan. Sementara itu, mutasi dominan pada CRX tidak mengubah stabilitas protein tetapi tetap menyebabkan disfungsi retina.
Peta Domain Protein: Langkah Menuju Pengobatan Presisi
Penemuan ini dimungkinkan dengan dibuatnya katalog besar yang disebut Human Domainome 1, yang mencakup lebih dari setengah juta mutasi dalam 522 domain protein manusia. Domain protein adalah bagian spesifik dari protein yang bertanggung jawab atas fungsi tertentu. Studi ini menunjukkan bahwa meskipun katalog ini merupakan yang terbesar hingga saat ini, ia baru mencakup sekitar 2,5% dari seluruh protein manusia.
Dalam penelitian ini, peneliti menggunakan teknik khusus dengan memperkenalkan mutasi protein ke dalam sel ragi dan mengukur stabilitas protein berdasarkan pertumbuhan sel tersebut. Jika protein yang bermutasi stabil, sel ragi akan tumbuh dengan baik. Sebaliknya, jika protein tidak stabil, pertumbuhan sel akan terhambat. Dengan cara ini, para ilmuwan dapat menentukan mutasi mana yang menyebabkan ketidakstabilan protein.
Implikasi dalam Pengobatan dan Terapi Genetik
Penelitian ini memiliki dampak besar dalam pengembangan terapi medis yang lebih presisi. Dengan memahami apakah suatu mutasi menyebabkan penyakit karena ketidakstabilan protein atau karena gangguan fungsi protein, para ilmuwan dapat merancang strategi pengobatan yang lebih efektif. Misalnya, jika suatu penyakit disebabkan oleh protein yang tidak stabil, terapi dapat difokuskan untuk menstabilkan protein tersebut. Sebaliknya, jika penyakit terjadi karena fungsi protein yang terganggu, terapi dapat difokuskan untuk memperbaiki fungsi protein tanpa harus menstabilkannya.
Salah satu contoh aplikasi dari penelitian ini adalah dalam pengobatan katarak. Dengan mengetahui bahwa sebagian besar mutasi yang menyebabkan katarak berhubungan dengan ketidakstabilan protein kristalin, para ilmuwan dapat mengembangkan obat yang bertujuan untuk menstabilkan protein tersebut dan mencegahnya menggumpal.
Selain itu, penelitian ini juga dapat membantu dalam pengembangan terapi genetik untuk penyakit-penyakit seperti Rett Syndrome dan distrofi otot. Dengan memahami bagaimana mutasi mempengaruhi fungsi protein, ilmuwan dapat merancang terapi yang lebih spesifik untuk memperbaiki interaksi protein dengan DNA atau dengan molekul lainnya dalam sel.
Baca juga: Berkenalan Dengan Teknologi Operasi Pembedahan di Masa Depan
Kesimpulan
Studi ini menegaskan bahwa mutasi pada protein memainkan peran utama dalam berbagai penyakit genetik. Sebagian besar mutasi yang menyebabkan penyakit terjadi karena ketidakstabilan protein, yang membuatnya lebih rentan terhadap degradasi atau agregasi. Namun, ada juga mutasi yang menyebabkan penyakit dengan cara mengganggu fungsi protein tanpa mengubah stabilitasnya.
Dengan adanya katalog Human Domainome 1, para ilmuwan kini memiliki alat yang lebih baik untuk memahami bagaimana mutasi menyebabkan penyakit dan bagaimana cara menargetkan terapi yang lebih efektif. Penelitian ini adalah langkah besar menuju pengobatan yang lebih presisi dan dipersonalisasi, yang dapat meningkatkan kualitas hidup bagi mereka yang menderita penyakit genetik.
Referensi :
[1] https://www.crg.eu/en/news/human-domainome-reveals-root-cause-heritable-disease, diakses pada 4 Februari 2025
[2] Antoni Beltran, Xiang’er Jiang, Yue Shen, Ben Lehner. Site-saturation mutagenesis of 500 human protein domains. Nature, 2025; DOI: 10.1038/s41586-024-08370-4
