Dewan Nobel di Karolinska Institutet pada 02 Oktober 2017 telah menganugerahkan Nobel Prize 2017 di bidang Fisiologi atau Kedokteran kepada kolaborasi ilmuwan Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash dan Michael W. Young untuk penemuan tentang mekanisme molekuler pada pengaturan ritme sirkadian (circadian rhythm)
*Artikel berita ini diterjemahkan dari press release website resmi Nobelprize.org
Ringkasan
Kehidupan di Bumi bersesuaian/ selaras dengan rotasi planet tempat kita tinggal. Selama bertahun-tahun kita telah mengetahui jika makhluk hidup, termasuk manusia, memiliki jam biologis di dalam dirinya – jam tubuh, yang membantu makhluk hidup untuk mengantisipasi dan menyesuaikan diri dengan ritme kegiatan harian selama 24 jam. Namun, bagaimanakah sebenarnya “jam” ini bekerja?. Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash dan Michael W. Young mampu menelisik lebih dalam tentang jam biologis tersebut dan mampu menguraikan secara rinci apa yang terjadi pada bagian terkecil yang berperan pada kerja jam biologis makhluk hidup. Penemuan mereka dapat menjelaskan bagaimana tumbuhan, hewan dan manusia menyesuaikan ritme biologis mereka sehingga dapat sinkron sesuai dengan periode revolusi bumi.
Dengan memanfaatkan lalat buah sebagai model organisme, penerima Nobel tahun ini melakukan studi pada ritme sirkadian (circadian rhythm) dan berhasil mengisolasi gen yang mengontrol ritme biologis normal sehari-hari pada makhluk hidup. Mereka dapat menjelaskan jika gen yang diisolasi ini mengkodekan sejenis protein yang terakumulasi pada malam hari, dan di siang hari terdegradasi. Kemudian, mereka mengidentifikasi komponen protein lainnya yang berperan dalam proses ritme sirkadian (circadian rhythm), menyingkap mekanisme yang mengatur secara mandiri keberlangsungan “jam kerja” ini di dalam sel. Kini kita dapat mengetahui fungsi jam biologis memiliki prinsip yang sama pada sel organisme multiseluler, termasuk manusia.
Jam biologis dapat beradaptasi dengan fisiologi tubuh kita di berbagai fase waktu pada siang hari dengan tingkat ketepatan adaptasi yang sempurna. Jam biologis mengatur fungsi penting pada makhluk hidup seperti mengatur perilaku, tingkat hormon, jam tidur, suhu tubuh dan metabolisme. Perubahan kondisi tubuh kita (kesehatan dan kebugaran tubuh) dipengaruhi pula dengan keadaan dimana ada ketidaksesuaian sesaat yang terjadi antara lingkungan luar dengan jam biologis di dalam tubuh kita, misalnya ketika kita sedang bepergian ke luar negeri dengan perbedaan zona waktu yang lebih panjang dari tempat kita berasal yang dapat menyebabkan tubuh kita mengalami apa yang disebut “jet lag”. Terdapat pula indikasi keterkaitan yang menyebabkan pergeseran kronis (chronic misalignment) antara gaya hidup dengan ritme tubuh yang diatur oleh jam biologis yang dapat menyebabkan resiko terjadinya berbagai penyakit.
Jam Biologis
Kebanyakan makhluk hidup mengantisipasi dan beradaptasi pada perubahan sehari-hari yang terjadi di lingkungannya. Pada abad ke-18, ahli astronomi bernama Jean Jacques d’Ortous de Mairan mempelajari tanaman putri malu dan menemukan bahwa daun putri malu terbuka di siang hari menghadap ke arah matahari dan mengatup di petang hari. Jean kemudian penasaran apa yang terjadi jika tanaman putri malu diletakkan di tempat yang gelap tidak terkena sinar matahari. Dengan memindahkan putri malu ke tempat yang gelap, Jean menemukan jika daun putri malu tetap terbuka meskipun di tempat yang gelap tanpa sinar matahari sesuai dengan osilasi harian normal tanaman tersebut (Gambar 1). Berdasarkan pengamatannya tersebut, tanaman menunjukkan bahwa mereka memiliki sistem jam biologis.
Ilmuwan lainnya menemukan jika jam biologis tidak hanya dimiliki oleh tanaman, melainkan juga pada hewan dan manusia, memiliki jam biologis yang membantu untuk menyiapkan fisiologi makhluk hidup tersebut dalam menghadapi fluktuasi/ perubahan harian. Adaptasi yang terjadi secara teratur ini disebut dengan circadian rhythm, istilah yang berasal dari bahasa Latin yaitu circa yang berarti “sekitar/ kira-kira” dan dies “hari”. Namun bagaimana cara kerja jam biologis sirkadian (circadian biological clock) masih menjadi misteri.
Gambar 1. Jam Biologis. Daun putri malu terbuka meghadap matahari di siang hari dan mengatup di petang hari (gambar atas). Jean Jacques d’Ortous de Mairan menempatkan tanaman di tempat gelap (gambar bawah) dan Jean berpendapat jika daun tetap mengikuti ritme hariannya secara normal tanpa terpengaruh perubahan paparan sinar matahari. [Mattias Karlén, The Nobel Assembly]
Identifikasi pada gen jam biologis
Di tahun 1970-an, Seymour Benzer dan muridnya Ronald Konopka mengajukan hipotesis: “Apakah memungkinkan untuk mengidentifikasi gen yang mengatur ritme sirkadian pada model organisme lalat buah”?. Mereka menemukan jika mutasi yang terjadi pada suatu gen yang belum diberikan nama ketika itu menyebabkan gangguan jam biologis pada lalat buah, kemudian mereka menamakan gen tersebut sebagai period. Tetapi, bagaimana gen “period” ini dapat mempengaruhi ritme sirkadian (circadian rhythm)?
Penerima penghargaan Nobel tahun ini, yang juga merupakan peneliti yang mempelajari lalat buah, melakukan penelitian untuk mengetahui bagaimana mekanisme sebenarnya jam biologis bekerja di dalam tubuh makhluk hidup. Pada tahun 1984, Jeffrey Hall dan Michael Rosbash berkolaborasi untuk meneliti mekanisme ini bersama di Brandeis University, Boston, sementara itu, Michael Young dari Rockefeller University, New York telah berhasil mengisolasi gen “period”. Penelitian yang dilakukan oleh Jeffrey Hall dan Michael Rosbash kemudian berhasil menemukan “PER”, yaitu suatu protein yang menentukan kode genetik pada period, dimana protein PER ini terakumulasi di malam hari dan terdegradasi di siang hari. Sehingga, level protein PER berosilasi selama siklus 24 jam, bersinkronisasi dengan ritme sirkadian (circadian rhythm).
Mekanisme kerja jam biologis dalam pengaturan mandiri ritme sirkadian
Tujuan penelitian berikutnya adalah untuk memahami bagaimana osilasi sirkadian dapat bekerja dan terjaga siklus hariannya. Jeffrey Hall dan Michael Rosbash berhipotesis bahwa protein PER menghalangi aktivitas gen “period”. Mereka beranggapan dengan dasar yang dinamakan mekanisme “inhibitory feedback loop”, protein PER dapat mencegah sintesis protein di dalam gen tersebut sehingga kontrol kadar protein dapat terjadi secara kontinu, melalui suatu ritme siklik (Gambar 2A).
Gambar 2A. Ilustrasi sederhana “feedback regulation” pada gen period. Gambar 2A menunjukkan urutan peristiwa selama osilasi 24 jam. Saat gen period aktif, mRNA period terbentuk. mRNA kemudian dibawa ke sitoplasma di dalam sel, dimana mRNA berfungsi sebagai cetakan untuk memproduksi protein PER. Protein PER kemudian terakumulasi di dalam nukleus, dimana aktivitas gen period di dalam nukleus dihalangi. Hal tersebut menimbulkan mekanisme “inhibitory feedback” yang mendasari proses ritme sirkadian (circadian rhythm). [Mattias Karlén, The Noble Assembly]
Model siklus terjadinya osilasi 24 jam yang diajukan tersebut sangatlah menarik, hanya saja beberapa hal masih belum diketahui. Agar aktivitas gen period dapat terhambat, protein PER yang diproduksi di dalam sitoplasma haruslah memasuki nukleus, dimana terletak materi genetik. Jeffrey Hall dan Michael Rosbash sebelumnya telah menjelaskan jika protein PER terbentuk di nukleus pada malam hari, namun bagaimana protein yang diproduksi dalam sitoplasma dapat mencapai masuk ke dalam nukleus? Jawabannya ada pada Michael Young di tahun 1994 yang menemukan gen kedua yang berperan dalam kerja jam biologis, yaitu timeless, Young melakukan encoding pada protein TIM yang berfungsi pada kelangsungan ritme sirkadian dalam kondisi normal. Melalui penelitian Young, ia dapat menjelaskan bagaimana dua protein saling berikatan (TIM terikat ke PER) kemudian memasuki nukleus dimana kedua protein tersebut kemudian menghambat aktivitas gen period agar “inhibitory feedback loop” menutup (Gambar 2B).
Gambar 2B. Ilustrasi sederhana komponen molekuler jam biologis/ jam sirkadian. [Mattias Karlén, The Noble Assembly]
Pengaturan mekanisme “feedback” tersebut selanjutnya dapat menjelaskan bagaimana terjadinya osilasi pada kadar protein seluler, namun beberapa hal masih menyisakan pertanyaan. Yakni apa yang mengatur frekuensi osilasi? Michael Young kemudian menemukan lagi gen lain yang berperan mempengaruhi osilasi, yaitu doubletime, Young melakukan encoding protein DBT yang dapat menunda akumulasi pada protein PER. Temuan tersebut memberikan pengetahuan mendalam tentang bagaimana osilasi dapat disesuaikan tepat mendekati siklus 24 jam.
Pergeseran paradigma pada temuan yang dilakukan dan saling melengkapi puzzle oleh para penerima nobel tersebut telah mampu membangun prinsip mekanis tentang jam biologis. Pada tahun-tahun berikutnya, komponen molekuler lainnya yang berperan dalam mekanisme jam biologis dapat diuraikan agar bisa dipelajari stabilitas dan fungsinya. Misalnya di tahun ini, para penerima nobel telah berhasil mengidentifikasi protein tambahan yang berperan dalam aktivasi gen period dan juga menemukan mekanisme dimana cahaya dapat sinkron dengan jam biologis.
Menjaga jam biologis pada fisiologis manusia
Jam biologis mempengaruhi banyak aspek pada fisiologi kompleks manusia. Sekarang kita mengetahui jika semua organisme multiseluler, termasuk manusia, juga memanfaatkan mekanisme serupa dalam mengatur ritme sirkadian. Sebagian besar gen manusia diatur oleh jam biologis, oleh karenanya kalibrasi pada ritme sirkadian tubuh dapat menyesuaikan dengan fisiologi tubuh kita di fase waktu yang berbeda selama 24 jam (Gambar 3). Temuan kolaborasi oleh ketiga penerima nobel menjadikan jam biologis/ ritme sirkadian berkembang menjadi bidang penelitian yang dinamis dan luas dengan implikasi pada kesehatan dan kebugaran tubuh manusia.
Gambar 3. Jam biologis dapat mengantisipasi dan beradaptasi dengan fisiologi tubuh di berbagai fase waktu selama 24 jam. Jam biologis pada tubuh manusia berperan untuk mengatur pola tidur, pola makan, pelepasan hormon, tekanan darah dan suhu tubuh. [Mattias Karlén, The Noble Assembly]
Profil Singkat Penerima Nobel Bidang Fisiologi atau Kedokteran 2017
Jeffrey C. Hall lahir di New York, AS tahun 1945. Hall memperoleh gelar doktor pada tahun 1971 dari University of Washington di Seattle dan pernah bergabung sebagai postdoctoral fellow di California Institute of Technology di Pasadena tahun 1971-1973. Hall bergabung dengan Brandeis University di Waltham tahun 1974. Di tahun 2002, beliau bergabung dengan University of Maine. [Nobelprize.org]
Michael Rosbash lahir di Kansas City, AS tahun 1944. Rosbash menerima gelar doktor pada tahun 1970 dari Massachusetts Institute of Technology di Cambridge. Selama 3 tahun kedepan, beliau tergabung sebagai posdoctoral fellow di University Edinburgh di Skotlandia. Sejak tahun 1974, beliau adalah profesor di Brandeis University, Waltham, AS. [Nobelprize.org]
Michael W. Young lahir di Miami, AS tahun 1949. Young menerima gelar doktor dari University of Texas di Austin pada tahun 1975. Beliau tergabung sebagai postdoctoral fellow di Standford University di Palo Alto antara tahun 1975 dan 1977. Sejak tahun 1978, beliau bergabung sebagai ahli biologi di Rockefeller University di New York. [Nobelprize.org]
