Menahan Serangan Asma dengan Sebuah Molekul Kecil

Asma adalah suatu penyakit kronik (menahun) yang menyerang saluran pernapasan (bronchiale) pada paru-paru, tepatnya terdapat peradangan (inflamasi) pada dinding rongga bronchiale. Peradangan tersebut mengakibatkan penyempitan saluran pernapasan yang akhirnya seseorang mengalami sesak nafas^[5].

Asma umumnya terjadi pada daerah dengan lingkungan yang tidak kondusif. Menurut Prof. Dr. Nirwan Arief, Sp.P(K) dari Asma-COPD Center RS Siloam Asri Jakarta, menerangkan bahwa : “Saat dalam kondisi normal, dinding saluran pernafasan lancar karena dalam kondisi yang rileks. Namun ketika terjadi serangan asma maka dinding ini meradang dan menebal, otot yang membungkus berkontraksi sehingga saluran pernapasan menjadi sempit. Ditambah lagi, lapisan mukosa memproduksi dahak kental yang berlebihan, membuat jalan pernapasan kian sempit. Akibatnya udara di alveoli yang terperangkap sulit keluar, muncullah bunyi ngik” ^[4].

Berdasarkan data dari WHO (2002) dan GINA (2011), di seluruh dunia diperkirakan terdapat 300 juta orang penderita asma dan diperkirakan pada tahun 2025 dapat mencapai 400 juta. Hal ini dikarenakan asma merupakan penyakit yang underdiagnosed ^[2].

Percobaan pengobatan saat ini dalam mengurangi gejala-gejala asma pada pasien bisa di atasi dengan mudah menggunakan pengobatan yang di lakukan salah satunya adalah dengan penggunaan steroid  untuk menghilangkan peradangan. 

Peradangan  menjadikan proses respirasi lebih singkat, hal ini dapat membuat penderita panik bahkan membutuhkan pertolongan. Corry, seorang asisten laboratorium  telah mempelajari asma selama 20 tahun. Satu hal yang menarik adalah bahwa Corry dkk memahami lebih baik tentang molekul kecil sumber penyesakan pada jalur udara. Rantai  reaksi dari molekul kecil dapat menyebabkan perkembangan penyakit.

Allergen (penyebab alergi) aktif pada sel imun merekrut molekul kecil masuk ke paru-paru dan beberapa dari mereka memproduksi respon anti bodi IgE yang kuat dan lainnya sebagai mediator imun yang tersembunyi disebut cytokines. Khususnya cytokines IL-4 dan IL-13 yang dapat menyebabkan asma terjadi. Cytokines ini mengaktifkan molekul lain yaitu transcription factor STAT6 yang mendorong ekspresi sejumlah gen yang dapat berkontraksi  lebih besar lagi pada pernapasan yang menyebabkan sesak yang mengkhawatirkan ^[1].

Dalam laboratorium, Mice (sejumlah tikus) dilakukan rekayasa genetika untuk mengurangi STAT6  dan mengurangi respons yang dipicu oleh interaksi IL-4/IL-13/STAT6 dan alhasil dapat menahan serangan asma. “STAT6 adalah epicenter dari respons imun yang menghubungkan ke asma, jadi kami mencari cara untuk blocking pengaktifan STAT6” terang Dr. J. Morgan Knight , anggota post-doctoral di laboratorium Corry. “ Aktivasi  STAT6, IL-4, IL-13 mengikat ke reseptor  yang memiliki kemiripan pada sel imun. Reseptor ini berbagi sub-unit kritis yang disebut IL 4R-alpha sebagai aktivasi STAT6 ^[6]..

Meski demikian, penelitian tambahan dari laboratorium didapat bahwa reseptor yang berbeda juga dapat digunakan sebagai aktivasi STAT6. Jadi Corry dkk fokus dalam mengembangkan sebuah molekul kecil yang dapat mengikat dan menghambat aktivasi STAT6 secara langsung.

Usaha yang dilakukan tidak mudah, Corry, Knight, dan kolega mereka menciptakan sebuah molekul kecil yang mampu menargetkan secara khusus STAT6  tanpa memicu efek samping dalam sel di paru-paru yang tidak dikehendaki. 

“Setelah beberapa tahun bekerja, kami sukses” tegas Knight. “Kami dengan menggunakan bahan kimia telah mensintesis sebuah molekul kecil dengan nama PM-43I yang bisa menghalangi alergi penyakit pernapasan pada sejumlah tikus. Lebih lanjut, PM-43I membalikkan dosis yang sudah ada pada penyakit pernapasan pada sejumlah tikus dengan dosis minum (0.25µg/kg) ^[3] .

PM-43I sangat efisien membersihkan melalui ginjal dan tidak memiliki toksin jangka panjang. Dapat disimpulkan  bahwa PM-43I mewakili kelas pertama dari sebuah molekul kecil yang pantas untuk dikembangan lebih lanjut sebagai obat melawan asma.

Chemical strukture of small molecule PM-43I

Credit : Courtesy of D.Corry

Keuntungan utama dari perkembangan PM-43I sebagai obat asma adalah orang tidak membutuhkan penggunaan steroid di waktu yang sama, di mana sering selalu digunakan sebagai alternatif pertama dalam penyembuhan asma. Steroid mematikan peradangan namun juga dapat mematikan respons imun lainnya seperti kemampuan tubuh  untuk menyerang infeksi.

Para peneliti memperlihatkan fakta perlakuan dengan molekul kecil  mereka yang bisa mengontrol asma tanpa merusak kemampuan mice (bentuk plural dari tikus) menyerang patogen. “Ini sangat penting karena timbul lebih tinggi pneumonia dari orang dengan penyakit asma, sepertinya karena akibat dari pemakaian steroid.” Corry mengatakan. “Steroid mendorong semua sistem imun melemah, tetapi molekul kecil kami memiliki target yang spesifik dalam mengatasi asma dan tanpa kompromi dengan bagian lainnya dari tubuh dalam menyerang penyakit tersebut, Kami mengantisipasi pasien dalam penggunaan molekul kecil ini dengan tidak membutuhkan penggunaan steroid sebagai treatment kami sendiri dalam kemampuan mengontrol asma. Penuh tanggung jawab pasien mampu melawan infeksi tanpa adanya dampak buruk^[6].”

Walaupun grup lainnya mengembangkan antibodi monoklonal dengan target efektif IL4R dan menghalangi penyakit alergi yang bergantung pada STAT6, dan antibodi ini lebih mendekati makanan dan administrasi obat-obatan.

Peneliti berpikir molekul kecil mereka memiliki keuntungan yang sangat unik dibandingkan banyaknya antibodi yang lebih besar. “Kami berpikir molekul kecil kami menawarkan pilihan yang lebih mudah dibuat dan murah harganya dari pendekatan antibodi monoklonal” tegas Corry. “ juga orang mungkin mengembangkan sensitivitas dan toleran pada perlakuan antibodi monoklonal. Disisi lain, komponen kami adalah bahan kimia sintetis dengan molekul yang sangat kecil, jadi kami berpikir  ada kesempatan lebih kecil orang dalam mengembangkan sensitivitas itu. Sebagai tambahan kami berpikir molekul kecil kami mampu lebih baik menahan STAT6 dari antibodi.”

“Saya sangat senang tentang potensi untuk dampak penyakit sesungguhnya,” Knight menambahkan. “Saya berpikir jika pendekatan dengan molekul kecil dapat membantu mengatasi peradangan kronis pada paru-paru dalam menyerang asma, itu mungkin menjadi mampu juga mengatasi kondisi mereka.” “Jalan ideal untuk mengatur kekacauan dan menemukan akar masalah, ini merupakan dasar yang fundamental.

Dalam asma, kita bisa memecah dalam faktor endogenus, dalam kasus peradangan ini, dimana STAT6 masuk, dan kemudian lingkungan, lebih dekat lagi yaitu partikel yang tidak terlihat,” terang Corry. “Idealnya, kita akan menargetkan kedua-duanya dalam waktu yang sama. Ini pergerakan cepat kami dalam menerapkan pemahaman modern pada penyakit untuk terapi. Itulah mengapa saya bergembira, mengembangkan sebuah pendekatan modern untuk mengatasi kekacauan umum ini,” Corry menambahkan ^[1].

Kesimpulannya bahwa molekul kecil ini masih pada tahap percobaan dengan Mice sebagai sampel dimana molekul kecil mampu menahan serangan asma. Para peneliti masih berusaha keras bagaimana menjadikan  molekul kecil ini dapat digunakan sebagai obat dalam mengatasi serangan asma pada manusia.

Referensi

[1] Morgan Knight, Pijus Mandal, Pietro Morlacchi, Garbo Mak, Evan Li, Matthew Madison, Cameron Landers, Brandon Saxton, Ed Felix, Brian Gilbert, Joel Sederstrom, Atul Varadhachary, Melissa M. Singh, Dev Chatterjee, David B. Corry, John S McMurray. Small Molecule Targeting of the STAT5/6 Src Homology 2 (SH2) Domains to Inhibit Allergic Airway Disease. Journal of Biological Chemistry, 2018; jbc.RA117.000567 DOI: 10.1074/jbc.RA117.000567

[2] Kementrian Kesehatan. Infodatin Asma. http://www.depkes.go.id/resources/download/pusdatin/infodatin/infodatin-asma. Diakses pada 2 Agustus 2018.

[3] Mepnews. Molekul Kecil Ini Bisa Kalahkan Serangan Asma. http://mepnews.id/2018/06/13/molekul-kecil-ini-bisa-kalahkan-serangan-asma. Diakses pada 29 Juli 2018.

[4] Otc Digest. Nafas Sesak Akibat Asma. http://otcdigest.id/topik-kita/nafas-sesak-akibat-asma. Diakses pada 30 Juli 2018.

[5] Penyakit Paru-Paru. Penyakit Asma. https://paru-paru.com/penyakit-asma. Diakses pada 30 Juli 2018.

[6] Science Daily. David vs Goliath: How a Small Molecule Can Defeat Asthma Attacks. https://www.sciencedaily.com/releases/2018/06/180612185115.htm. Diakses pada 29 Juli 2018.