Desain Obat Berbasis Komputer melalui Molekuler Docking

Proses penemuan obat sangat kompleks dan memerlukan banyak tahapan serta waktu yang lama. Desain obat dengan pendekatan struktur menggunakan metode komputasi dapat meningkatkan kecepatan dalam proses penemuan obat. Tujuan dari desain obat adalah untuk menemukan senyawa kimia yang dapat berinteraksi baik dengan reseptor.

Interaksi kimia dalam desain obat salah satu caranya dapat dilihat dengan pemodelan komputer. Komputer dapat dengan cepat menghasilkan dan memprediksi ikatan dan menghasilkan kandidat obat terbaik yang potensial. Komputer dapat fokus melakukan sintesis hanya untuk senyawa yang berpotensi sebagai kandidat obat (1).

Computer-aided drug design (CADD) adalah sekumpulan teknik yang digunakan untuk merancang obat baru dengan bantuan komputer. CADD dimanfaatkan untuk memilih senyawa penuntun (lead compound), optimasi aktivitas dan profil ADMET dan meningkatkan keamanan obat. CADD juga dikembangkan untuk memprediksi mekanisme dan target molekuler dari suatu senyawa bahan alam yang selama ini membutuhkan upaya dan tenaga yang besar untuk dilakukan. Penggunaan CADD dalam memprediksi mekanisme suatu senyawa diharapkan dapat mempercepat pengembangan senyawa yang memiliki aktivitas tertentu menjadi suatu obat (2).

Docking molekuler adalah suatu metode CADD yang kini banyak dimanfaatkan dalam pembuatan desain obat baru. Metode komputasi ini digunakan untuk memprediksi interaksi dari dua molekul. Salah satunya untuk mempelajari interaksi antara ligan dan protein. Interaksi dapat dilihat dari binding site dari target makromolekuler. Metode yang dapat meningkatkan efektivitas serta menurunkan biaya dari pencarian senyawa aktif baru.

Tujuan dari docking molekuler adalah memberikan prediksi terhadap struktur kompleks ligand-reseptor dengan metode komputasi. Aplikasinya digunakan pada desain obat misal untuk molekul kecil obat yang disebut ligan dan makromolekul pada protein reseptor. Gaya yang digunakan untuk menghitung keseluruhan program docking yaitu gaya mekanika molekuler.

Proses docking terdiri dari dua tahap yang saling berhubungan yaitu docking algorithms/docking pose dan scoring function. Algoritma docking berfungsi untuk mengeksplorasi konformasi ruang dan ligan atau target protein. Fungsinya adalah unntuk mendapatkan konformasi paling stabil dari kompleks ligan-protein yang terbentuk dari pencari konformasi/orientasi ligan terhadap daerah tambatan reseptor. Ikatan molekuler akan terbentuk dari gugus fungsional ligan yang berinteraksi dengan residu –residu asam amino protein reseptor. Scoring function berfungsi untuk mengevaluasi konformasi dengan menghitungkan kekuatan afinitas antara ligan dengan protein dan kemudian mengarahkan eksplorasi konformasi ligan kepada pose yang memiliki afinitas lebih kuat (3).

Jika kompleks ligan-reseptor sudah ditentukan maka aktivitas biologi bisa diketahui dari strukturnya. Scoring function berfungsi untuk menghitung afinitas kompleks ligan-protein reseptor yang terbentuk. Nilai afinitas yang diperoleh dalam bentuk energi bebas Gibbs (ΔG_bind). Nilai energi bebas Gibbs yang kecil menunjukkan bahwa konformasi yang terbentuk adalah stabil, sedangkan nilai energi bebas Gibbs yang besar menunjukkan kurang stabilnya kompleks yang terbentuk. Semakin negatif nilai yang dihasilkan, maka semakin baik afinitas kompleks ligan-protein, sehingga diharapkan aktivitasnya pun semakin baik. Fungsi scoring pada docking molekuler berdasarkan gaya mekanika molekuler yang meliputi energy tolakan, ikatan hidrogen, elektrostatika, desolvation dan entropi torsional. Hasil scoring memiliki korelasi dengan afinitas ligan terhadap protein target, yang dapat memberikan petunjuk tentang mekanisme kerja senyawa yang diuji. Metode ini memiliki keunggulan dari segi waktu yang lebih singkat dan biaya yang lebih murah dibandingkan melakukan uji secara in vitro (4). Dengan memanfaatkan docking molekuler, protein target dapat diprediksi berdasarkan skor dan model interaksi kompleks ligan-protein.

[1] Baldi, A. (2010). Computational approaches for drug design and discovery: An overview. Systematic Reviews in Pharmacy, 1(1), 99–105. https://doi.org/10.4103/0975-8453.59519

[2] Chen SJ dan Ren LJ. 2014. Identification of a Potential Anticancer Target of Danshensu by Inverse Docking. Asian Pac J Cancer Prev 15:111-116.

[3] Meng ZY, Zhang HX, Meizai M, Cui M. 2011. Molecular Docking: A powerful approach for structure-based drug discovery. Curr Comput Aided Drug Des 7:146-157.

[4] Cosconati S et al. 2010. Virtual Screening with AutoDock: Theory and Practice. Expert Opin Drug Discov 5: 597–607.