Klaim He Jiankui: Apakah ‘Bayi CRISPR’ Sudah Resisten terhadap Infeksi HIV?

He Jiankui menjelaskan hasil penelitiannya mengenai ‘Bayi CRISPR’ melalui saluran Youtube laboratoriumnya, The He Lab, berikut ini videonya:

[embedyt] https://www.youtube.com/watch?v=th0vnOmFltc[/embedyt]

Dunia baru saja digempakan dengan klaim ilmuwan asal tingkok, bernama He Jiankui. He mengklaim bahwa dirinya telah melakukan rekayasa genetika pada embrio menggunakan CRISPR/Cas9 [1]. Rekayasa genetika pada embrio tersebut menarget gen CCR5 untuk mencegah infeksi HIV di kehidupan mendatang. Saat ini, hasil penelitian tersebut masih diperdebatkan oleh para ilmuwan karena isu bioetika – rekayasa genetika pada embrio [2]. Di sisi lain, apakah keputusan He menarget gen CCR5 untuk mencegah infeksi HIV sudah tepat dan sesuai dengan tujuan penelitian? Mengapa He memilih CCR5 dan HIV?

Mengapa HIV?

Infeksi HIV merupakan permasalah global yang serius. Berdasarkan data organisasi kesehatan dunia (WHO), terdapat 36,9 juta jiwa terinfeksi oleh HIV di tahun 2017 [3]. Angka tersebut meningkat dari 31.8 juta orang di tahun 2005 [4]. Selanjutnya, infeksi HIV akan menyebabkan Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) yang ditandai dengan penurunan sistem imun secara signifikan yang dapat menyebabkan terjadinya infeksi oportunistik, neoplasia sekunder, dan manifestasi klinis neurologis [5]. Tidak hanya prevalensi, namun angka kematian yang disebabkan oleh infeksi oportunistik dari HIV/AIDS juga mengalami peningkatan setiap tahunnya. Terdata sebanyak 1,1 juta pasien penderita HIV/AIDS meninggal pada tahun 2015.(6) Hal tersebut telah direspon oleh pemangku kebijakan global yang tertuang dalam target SDG 3 terkait penyakit infeksi, yaitu berakhirnya epidemik HIV/AIDS pada tahun 2030 [7].

Patogenesis infeksi HIV dan peran CCR5

Proses infeksi HIV dimulai dari masuknya virus ke dalam tubuh melalui penggunaan jarum suntik yang sama secara berulang, tranfusi darah, ibu hamil yang terkena HIV, anak yang disusui oleh ibu yang terinfeksi HIV, dan hubungan seksual [5].

Virus HIV menyerang sel T CD4 dan menempel pada reseptor CD4 dengan menggunakan glikoprotein gp120 [8]. Selanjutnya, gp41 akan mengalami perubahan bentuk dan membutuhkan koreseptor yaitu CCR5 atau CXCR4 [8]. Setelah itu, terjadi fusi membran dan penelparan RNA HIV ke sel T CD4 [8]. Hal tersebut merupakan dasar pengembangan terapi antiretroviral dengan menghambat ikatan ligan-reseptor dan fusi membran [9]. 

Menariknya, pada tahun 2007, pasien HIV yang juga menderita penyakit leukemia myeloid akut menerima donor transplantasi alogenik sumsum tulang—untuk mengobati leukemia—dari pendonor yang mengalami mutasi homozigot pada gen CCR5 [10]. Mutasi tersebut berupa delesi 32 base-pair pada area pengkode CCR5. Mutasi CCR5 tersebut dikenal dengan CCR5Δ32 (CCR5 delta32) [11]. CCR5Δ32 tidak mengekspresikan tiga transmembran terakhir dari CCR5, yaitu TM5-TM7—secara normal, CCR5 memiliki tujuh protein transmembran (termasuk golongan GPCR/ G-protein coupled receptors) [12]. Setelah transplantasi, beberapa tes kuantitaif dilakukan oleh beberapa laboratorim dan tidak terdeteksi viremia pada pasien tersebut selama dekade terakhir. Pasien tersebut lalu dinyatakan sebagai satunya-satunya pasien yang sembuh dari infeksi HIV.(13)

He menarget CCR5

Laporan kasus di atas menjadi dasar para ilmuwan—termasuk He—untuk meneliti CCR5 secara luas. Terlepas dari penargetan mutasi pada embrio, penargetan mutasi genetik pada CCR5 menjadi CCR5Δ32 tidak menjanjikan resistensi terhadap infeksi semua tropisme HIV [12].  CCR5Δ32 hanya resisten terhadap HIV dengan tropisme R5 [13]. Di sisi lain, sel T CD4 memiliki koreseptor CXCR4 yang dapat berikatan dengan HIV dengan tropisme X4 dan menginfeksi sel T CD4 [14]. Sialnya, individu dengan CCR5Δ32 rentan terhadap infeksi flavivirus, prognosis yang buruk pada kasus kanker kolorektal, meningkatkan disfungsi jantung pada penyakit Chagas, dan terganggunya fungsi otak [12,13,15].

Di sisi lain, hasil penelitian He untuk menarget CCR5 pada embrio menggunakan CRISPR/Cas9 masih dipertanyakan [16] Apakah hasil rekayasa CCR5 dengan CRISPR/Cas9 sudah presisi di samping terdapat isu off target? Apakah hasil dari rekayasa yang dilakukan oleh He sudah identik dengan CCR5Δ32?, dan masih banyak pertanyaan yang tersisa terkait klaim hasil penelitian He.

Berkaitan dengan isu penargetan mutasi gen CCR5 pada embrio, peneliti RNA dari University of Massachusetts Medical School in Worcester, Sean Ryder, menyatakan bahwa mutasi genetic pada CCR5 yang dilakukan oleh He dengan menggunakan CRISPR/Cas9 pada embrio tersebut tidak identik dengan CCR5Δ32 [16].

Sejalan dengan tujuan He untuk mencegah infeksi HIV, terdapat banyak cara yang dapat dilakukan untuk mencegah dan menghentikan transmisi infeksi HIV, khususnya transmisi HIV dari ibu ke anak, yaitu persalinan perabdominal (sectio caesarea), terapi antiretroviral, dan lain-lain [17,18]. Hal tersebut senada dengan yang disampaikan oleh Tetsuya Ishii, Ahli Bioetika Universitas Hokkaido di Sapporo, Jepang, terkait tanggapan aplikasi pengeditan genomik pada embrio untuk mengurangi transmisi infeksi HIV [1].

Daftar Pustaka

 

1. Cyranoski D, Ledford H. International outcry over genome-edited baby claim. Nature. 2018 Nov;607–8.
2. Cyranoski D. CRISPR bay scientist fails to satifsy his critics. Nature. 2018 Dec;13–4.
3. World Health Organization (WHO). HIV/AIDS [Internet]. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/h. 2018. p. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/h. Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hiv-aids
4. World Health Organization (WHO). WHO Case Definitions of HIV for Surveillance and Revised Clinical Staging and Immunological Classification of HIV-related Disease in Adults and Children [Internet]. Geneva: WHO Press; 2016. 1-52 p. Available from: http://www.who.int/hiv/pub/guidelines/HIVstaging150307.pdf
5. Kumar V, Abbas AK, Aster J. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. Ninth Ed. Philadelphia: Elsevier/Saunders; 2015.
6. World Health Organization (WHO). Health in 2015: from DGs, Millennium Development Goals to SDGs, Sustainable Development Goals. World Health Organization (WHO). Geneva; 2015.
7. World Health Organization (WHO). SDG 3: Ensure healthy lives and promote wellbeing for all at all ages [Internet]. https://www.who.int/sdg/targets/en/. 2015 [cited 2019 Feb 2]. p. https://www.who.int/sdg/targets/en/. Available from: https://www.who.int/sdg/targets/en/
8. Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Cellular and Molecular Immunology. 7th Ed. Philadelphia: Saunders/Elsevier; 2011.
9. Lobritz MA, Ratcliff AN, Arts EJ. HIV-1 entry, inhibitors, and resistance. Viruses. 2010;2(5):1069–105.
10. Hütter G, Nowak D, Mossner M, Ganepola S, Müßig A, Allers K, et al. Long-Term Control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 Stem-Cell Transplantation. N Engl J Med [Internet]. 2009;360(7):692–8. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19213682%5Cnhttp://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa0802905
11. Gupta A, Padh H. The global distribution of CCR5 delta 32 polymorphism: role in HIV-1 protection. BMC Infect Dis [Internet]. BioMed Central Ltd; 2012;12(Suppl 1):O16. Available from: http://bmcinfectdis.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2334-12-S1-O16
12. Brelot A, Chakrabarti LA. CCR5 Revisited: How Mechanisms of HIV Entry Govern AIDS Pathogenesis. J Mol Biol [Internet]. Elsevier Ltd; 2018;430(17):2557–89. Available from: https://doi.org/10.1016/j.jmb.2018.06.027
13. Haworth KG, Peterson CW, Kiem HP. CCR5-edited gene therapies for HIV cure: Closing the door to viral entry. Cytotherapy [Internet]. Elsevier Inc.; 2017;19(11):1325–38. Available from: https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2017.05.013
14. Kalinina O V., Pfeifer N, Lengauer T. Modelling binding between CCR5 and CXCR4 receptors and their ligands suggests the surface electrostatic potential of the co-receptor to be a key player in the HIV-1 tropism. Retrovirology [Internet]. Retrovirology; 2013;10(130):1–11. Available from: Retrovirology
15. Ellwanger JH, Kaminski V de L, Chies JAB. CCR5 gene editing – Revisiting pros and cons of CCR5 absence. Infect Genet Evol. 2019;68(December 2018):218–20.
16. Cyranoski D. First CRISPR babies: six questions that remain. Nature. Nature Publishing Group; 2018.
17. Legardy-Williams JK, Jamieson DJ, Read JS. Prevention of mother-to-child transmission of HIV-1: The role of cesarean delivery. Clin Perinatol [Internet]. Elsevier Ltd; 2010;37(4):777–85. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.clp.2010.08.013
18. Read JS. Prevention of mother-to-child transmission of HIV: Antiretroviral strategies. Clin Perinatol [Internet]. Elsevier Ltd; 2010;37(4):765–76. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.clp.2010.08.007