Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) adalah gangguan genetik yang bersifat langka dan menyebabkan penuaan dini pada anak-anak. Gangguan tersebut menarik perhatian ilmiah karena dapat memberikan wawasan tentang proses penuaan dini pada tingkat seluler dan organisme. Penyebab HGPS sendiri karena mutasi pada gen LMNA, yang memengaruhi protein lamin A, bagian integral dari struktur inti sel. Analisis oleh Lamis, et al. menjelaskan latar belakang, patofisiologi, manifestasi klinis, serta pendekatan pengobatan dan hasil penelitian tentang HGPS.
Mengenal Sindrom Penuaan Dini HGPS
Pertama kali penemuan sindrom ini oleh Jonathan Hutchinson pada tahun 1886 dan dijelaskan lebih lanjut oleh Hastings Gilford pada tahun 1904. Penyakit ini sangat langka, dengan prevalensi sekitar 1 dalam 20 juta kelahiran. Hanya ada sekitar 350-400 anak yang dapat bertahan hidup dengan HGPS di seluruh dunia. Gejala biasanya muncul dalam dua tahun pertama kehidupan, dan pasien umumnya meninggal karena komplikasi kardiovaskular antara usia 6 hingga 20 tahun.
Selang beberapa tahun hingga 2003, penelitian menemukan bahwa penyebab HGPS adalah mutasi titik pada gen LMNA. Mutasi ini menciptakan protein abnormal yang disebut progerin. Progerin menyebabkan gangguan struktur inti sel, yang berkontribusi pada percepatan proses penuaan.
Patofisiologi HGPS
Mutasi pada gen LMNA menyebabkan produksi protein progerin. Progerin merusak struktur inti sel dengan memengaruhi stabilitas membran inti, pembelahan sel, dan perbaikan DNA. Akumulasi progerin juga akan menyebabkan gangguan pada telomer, yang mempercepat proses penuaan seluler.

Sumber: Lamis, et al. 2022.Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome: A Literature Review
Dalam kondisi normal, lamin A melewati proses pasca-translasi yang melibatkan farnesilasi, pemotongan, dan metilasi sebelum menjadi bentuk matang. Namun, pada HGPS, penghapusan internal pada progerin menghambat pemrosesan akhir, sehingga progerin tetap terikat pada membran inti. Hal ini menyebabkan deformasi inti, kerusakan DNA, dan gangguan fungsi seluler.
Hubungan Utama Sindrom Penuaan Dini HGPS dengan Penyakit Jantung
- Patologi Vaskular:
- Arteri pada pasien HGPS menunjukkan kemiripan dengan atherosclerosis pada penuaan normal, termasuk lesi aterosklerotik, fibrotik, dan kalsifikasi.
- Perbedaan utama adalah fibrosis adventitia yang jauh lebih tebal pada pasien HGPS dibandingkan dengan individu penuaan normal. Fibrosis ini menyebabkan kekakuan vaskular yang signifikan, meningkatkan risiko stenosis pembuluh darah.
- Peran Progerin:
- Progerin terdeteksi dalam berbagai lapisan vaskular, termasuk sel otot polos vaskular (VSMC), fibroblas adventitia, dan lapisan endotel.
- Akumulasi progerin ini diyakini menyebabkan kerusakan mekanis pada sel, meningkatkan inflamasi, dan mempercepat pembentukan lesi aterosklerotik.
- Ketiadaan Faktor Risiko Konvensional:
- Pada pasien HGPS, penyakit jantung (CVD) berkembang tanpa kehadiran faktor risiko konvensional seperti hiperkolesterolemia atau hipertensi. Hal ini menunjukkan peran dominan dari progerin dalam memicu kerusakan vaskular.
- Implikasi untuk Penuaan Normal:
- Progerin dapat terdeteksi dalam arteri individu non-HGPS, meningkat seiring bertambahnya usia. Hal ini menunjukkan bahwa progerin mungkin juga berkontribusi pada penuaan vaskular normal.
Baca juga: Sindrom Alice In Wonderland: Satu Langkah Lebih Dekat Menuju Penyelesaiannya
Manifestasi Klinis pada HGPS
Gejala HGPS biasanya tidak terlihat saat lahir, tetapi berkembang dalam satu tahun pertama. Anak-anak dengan HGPS menunjukkan tanda-tanda penuaan dini, termasuk:
- Fisik: Wajah kecil dengan kepala besar, mata menonjol, hidung kecil, dan rahang kecil. Alopecia (kebotakan) dan hilangnya lemak subkutan juga umum.
- Sistemik: Osteopenia (kepadatan tulang rendah), kontraktur sendi, dan displasia pinggul.
- Kardiovaskular: Aterosklerosis dini adalah penyebab utama kematian, dengan komplikasi seperti infark miokard atau stroke.
Perkembangan motorik dan mental anak-anak dengan HGPS biasanya normal, tetapi mereka menunjukkan tanda-tanda penuaan fisiologis seperti kekakuan pembuluh darah dan gangguan tulang.
Konfirmasi dari diagnosis HGPS dapat melalui tes genetik untuk mendeteksi mutasi LMNA. Ciri-ciri fisik dan hasil pencitraan seperti CT atau MRI menunjukkan kelainan tulang dan jaringan lunak yang khas. Tes fungsi kardiovaskular penting untuk menilai risiko komplikasi.
Pendekatan Terapi HGPS
Saat ini, tidak ada obat yang sepenuhnya menyembuhkan HGPS. Namun, beberapa terapi telah menunjukkan potensi dalam memperbaiki gejala dan memperpanjang harapan hidup:
- Lonafarnib: Inhibitor farnesiltransferase yang mengurangi akumulasi progerin. Lonafarnib disetujui pada tahun 2020 untuk mengurangi risiko kematian pada pasien HGPS. Studi menunjukkan peningkatan berat badan dan pengurangan kekakuan arteri pada pasien yang menerima lonafarnib.
- Rapamycin: Obat ini meningkatkan fungsi mitokondria dan mengurangi kerusakan nuklir. Penelitian menunjukkan bahwa rapamycin dapat memperbaiki bentuk inti dan menunda penuaan seluler pada fibroblas HGPS.
- Sulforaphane: Senyawa dari sayuran keluarga Brassicaceae ini membantu membersihkan progerin melalui aktivasi apoptosis. Terapi kombinasi dengan sulforaphane dan lonafarnib menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam mengembalikan homeostasis seluler.
- Vitamin D: Penelitian menunjukkan bahwa suplementasi vitamin D dapat memperbaiki kerusakan DNA dan abnormalitas nuklir pada fibroblas HGPS.
- Terapi gen CRISPR/Cas9: Pendekatan inovatif ini bertujuan untuk menghilangkan bagian gen LMNA yang memproduksi progerin. Penelitian pada model tikus menunjukkan peningkatan kesehatan dan umur panjang.
- Pendekatan antisense oligonukleotida (AON): Teknik ini mengurangi produksi progerin dengan memodulasi splicing gen LMNA. Studi menunjukkan perbaikan pada morfologi inti dan fungsi seluler.
Tantangan dan Arah Penelitian Masa Depan
Meskipun kemajuan telah dibuat, banyak tantangan yang masih dihadapi. Salah satunya adalah bagaimana memastikan terapi dapat menargetkan semua organ yang terkena progerin, terutama sistem kardiovaskular. Selain itu, terapi gen seperti CRISPR membutuhkan penelitian lebih lanjut untuk memastikan keamanan dan efikasi jangka panjang.
Penelitian mendatang juga perlu memfokuskan pada mekanisme progerin dalam penuaan normal. Temuan ini tidak hanya bermanfaat untuk pasien HGPS tetapi juga dapat memberikan wawasan tentang penuaan manusia secara umum.
Kesimpulan
HGPS adalah penyakit genetik yang memberikan gambaran unik tentang proses penuaan. Meskipun belum ada obat yang sepenuhnya menyembuhkan, berbagai pendekatan terapi telah menunjukkan potensi dalam memperbaiki kualitas hidup pasien. Dengan penelitian berkelanjutan, diharapkan pemahaman lebih dalam tentang mekanisme molekuler dan pengembangan terapi baru dapat memberikan harapan bagi pasien HGPS di masa depan.
Referensi
Lamis, et al. 2022.Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome: A Literature Review. Diakses pada 26 Desember 2024 dari https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9524302/
Olive, et al. 2010. Cardiovascular Pathology in Hutchinson-Gilford Progeria: Correlation with the Vascular Pathology of Aging. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 30(11): 2301–2309. doi:10.1161/ATVBAHA. 110.209460. Diakses pada 26 Desember 2024 dari https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2965471/