Oseltamivir vs Covid-19, Mekanisme Kerja dan Efektivitas pada Covid-19

blank

Oseltamivir adalah obat dengan mekanisme neuroamidase inhibitor yang terdaftar di FDA pada tahun 1999. Obat ini digunakan sebagai terapi antivirus untuk influenza A dan B. Adanya gejala pneumonia atipical dari Sars-Cov yang terjadi pada tahun 2003 di Guangzhou, China, menghubungkan oseltamivir dengan virus Covid-19.

Studi sebelumnya telah menemukan bahwa sisi aktif dari protein S (spike) 1 SARS mirip dengan neuroamidase sehingga mengarah pada kesimpulan bahwa neuroamidase inhibitor berguna untuk terapi Sars-Cov. Saat epidemi SARS-CoV-2 (masa sebelum pandemi), oseltamivir lagi-lagi menjadi trending. Bahkan ada studi di Thailand yang melakukan terapi kombinasi oseltamivir dengan lopinavir/ritonavir pada laki-laki usia 71 tahun selama 48 jam terapi. Studi ini mengungkapkan bahwa ada peningkatan pada kondisi pasien dan hasil swab tenggorokan negatif. Akan tetapi, single case tidak dapat langsung menjadi bukti yang cukup kuat untuk membuktikan bahwa oseltamivir efektif melawan covid-19.

Apa itu Covid-19 ?

Covid-19 atau SARS-CoV-2 termasuk dalam beta-genus dari family corona virus dari tujuh corona yang menginfeksi manusia. Virus ini memiliki struktur penting dari virus corona, yaitu protein S dan nukleoprotein serta protein non-struktural yang menjadi enzim kunci yaitu 3C-like protease (3CL-pro), Papain-Like protease (PL-pro) dan RNA-directed RNA-polymerase (RdRp). Protein ini memainkan peranan penting untuk menghambat infeksi dari SARS-CoV-2.

Mekanisme Kerja Oseltamivir

blank
Gambar 1. Mekanisme Kerja Antivirus

Oseltamivir sebagai penghambat neuroamidase untuk mencegah keluarnya virus utuh dari dalam sel agar tidak dapat menginfeksi sel sehat lainnya. Gambar berikutnya merupakan gambaran simulasi dari protein Sars-Cov-2 dengan active site dari virus lain.

Pencocokan model in-silico dengan membandingkan struktur protein virus covid-19 dengan neuroamidase influenza A, hal ini berguna untuk mencari tahu apakah oseltamivir efektif untuk melawan covid-19. Khususnya kesamaan pada sisi aktif. Struktur 4CPY (influenza B) dengan 3Ti6 (influenza A) terpilih sebagai kontrol positifnya.

Pada gambar (B) sisi aktif protein S yaitu area hijau dan S2 sub-unit yaitu area biru, ada kesamaan antara 3Ti6 dengan protein S pada lokasi N-terminal. Pada gambar (C) sebagai sisi aktif pusat nukleoprotein ditemukan bahwa NRBD Covid-19 tidak cocok dengan 3Ti6. Gambar (D), sisi aktif dari 3CL-pro yang didasarkan pada struktur Sars-Cov ditemukan sama dengan 3Ti6. Gambar (E), Sisi aktif dari PL-pro tidak cocok dengan sisi aktif 3Ti6. Pada gambar (F) studi yang difokuskan pada RdRp Sars-Cov ditemukan bahwa Thr680, Asn691 dan Asp623 bisa membentuk ikatan nukleotida dan memicu terjadinya transkripsi. Val557 juga memainkan peranan penting pada replikasi virus. Lokasi ini juga ditemukan pada Covid-19 tapi letak sisi aktif tidak sama.

Sisi aktif neuroamidase influenza A dan B ditentukan berdasarkan pada lokasi ligand dalam struktur kristal. Perbandingan 4CPY dengan 3Ti6 ditemukan 0,9446 yang membuktikan dua struktur ini homolog (asalnya sama tapi struktur dan fungsi berbeda). Kemudian, dilakukan perbandingan antara 3Ti6 dengan protein S (spike), NRBD (N-terminal RNA Binding Domain), 3CL-pro (3C-Like Protease), PL-pro (Papain-Like Protease) dan RdRp (RNA-directed RNA-polymerase) dan hasilnya seperti tabel dibawah ini.

blank
Tabel 1. TM-score Untuk Menilai Kesamaan Antara Dua Protein Virus

Hasil diatas menunjukkan bahwa kemungkinan satu-satunya oseltamivir hanya dapat mengikat sisi aktif dari 3CL-pro yang ditemukan mirip dengan neuroamidase influenza A dan B.

Berikutnya, studi molekuler docking untuk memprediksi efek antivirus oseltamivir. Dalam memperkuat hipotesa, dilakukan penggabungan molekuler untuk menganalisis apakah asam karboksilat oseltamivir dapat mengikat secara stabil ke sisi aktif struktur protein virus.

blank
Gambar 3. Interaksi Oseltamivir (Gugus Asam Karboksilat) dengan Protein Virus
blank
Tabel 2. Energi Ikat antara Oseltamivir (Gugus Asam Karboksilat) dengan Protein Virus

Semakin rendah nilai energi ikat, semakin cocok pengikatan molekul obat ke reseptor (membentuk konformasi stabil). Hal ini memperkuat bahwa oseltamivir cocok dengan sisi aktif 3CL-pro dibanding dengan sisi lainnya.

Dalam analisa lebih lanjut kemampuan oseltamivir dalam menghambat 3CL-pro, dipilihlah N3 sebagai kontrol positif untuk pembanding.

blank
Gambar 4. Interaksi 3CL-pro dengan N3 inhibitor

Ligand hijau merupakan representasi dari oseltamivir dan ligand ungu adalah N3. Hasil penelitian menunjukkan bahwa energi dockingnya sebesar -8,5 kkal/mol yang lebih rendah daripada Oseltamivir -7,0 kkal/mol. Dari hasil tersebut dianggap bahwa kemampuan oseltamivir untuk menghambat 3CL-pro tidak lebih kuat dibanding dengan inhibitor N3.

Dilanjutkan dengan studi in-vitro, untuk verifikasi hipotesa dengan melakukan evaluasi efek antivirus oseltamivir terhadap covid-19.

Chloroquine dipilih sebagai kontrol positif yang dapat menghambat replikasi Covid-19. Hal diatas menunjukkan bahwa pengobatan dengan oseltamivir tidak menghambat replikasi dari Covid-19 sebaik chloroquine.

Studi dilakukan pada 627 pasien di rumah sakit Wuhan antara pasien yang menggunakan oseltamivir dengan pasien yang tidak menggunakan oseltamivir masing-masing 9 dan 12 hari. Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik untuk hari rawat inap antar dua kelompok sehingga kesimpulannya lagi-lagi mengarah pada oseltamivir tidak efektif dalam memperlambat perkembangan penyakit.

Dari Sars-CoV pada tahun 2003 hingga Mers-CoV tahun 2012 dan sekarang pandemi Sars-CoV-2, tidak banyak bukti yang menunjukkan bahwa oseltamivir efektif melawan virus corona. Namun, adanya batasan-batasan dalam penelitian juga tidak dapat diabaikan. Sehingga, adanya keterbatasan ini menyebabkan tidak cukup kuat untuk menyangkal pendapat mengenai efektivitasnya terhadap covid-19. Oleh karena itu, sebaiknya meningkatkan kewaspadaan terhadap penggunaan oseltamivir terutama pada pasien yang sudah memakainya dan diketahui tidak efektif.

Sumber:

Setelah selesai membaca, yuk berikan artikel ini penilaian!

Klik berdasarkan jumlah bintang untuk menilai!

Rata-rata nilai 0 / 5. Banyaknya vote: 0

Belum ada yang menilai! Yuk jadi yang pertama kali menilai!

Baca juga:
Artikel Berhubungan:

Tinggalkan Balasan

Alamat email Anda tidak akan dipublikasikan. Ruas yang wajib ditandai *