Penggunaan obat berbasis platinum sudah ada sejak 40 tahun lalu. Cisplatin (cis-diamminedichloridoplatinum(II) dan senyawa sejenisnya seperti carboplatin (cis-diammine(1,1-cyclobutanedicarboxylato)platinum(II)) dan oxaliplatin (1R,2R-diaminocyclohexane)oxalatoplatinum(II)) disebut “platinum-based drugs”. Obat-obatan berbasis platinum ini secara luas digunakan sebagai antikanker dengan DNA yang menjadi target kerjanya.
Kita abaikan dulu rantai sampingnya, lalu kita akan fokus pada isomer geometrinya yaitu cis dan trans. Isomer geometri atau isomer konfigurasi adalah senyawa yang memiliki formula atau rumus molekul yang sama tapi memiliki perbedaan pada orientasi dalam bentuk tiga dimensinya. Gugus fungsi cis ditandai dengan gugus fungsi yang sama pada sisi yang sama, sementara trans ditandai dengan gugus fungsi yang sama pada sisi yang berlawanan.
General formulanya PtA2 X2, dimana A adalah amonia dan X adalah leaving group (gugus halida atau karboksilat). Artikel ini menggunakan rantai samping chloride (Cl) dari senyawa halida sebagai contoh.
Mengapa yang dimanfaatkan adalah isomer cis ? Bagaimana efeknya?
Penjelasan yang cukup diterima mengapa cisplatin lebih efektif daripada transplatin adalah bentuk trans lebih mudah mengalami detoksifikasi oleh scavenger yang mengandung sulfur seperti glutation dan metalothionein. Dosis transplatin juga diperlukan lebih tinggi untuk berikatan efektif dengan DNA dalam menghasilkan efek yang sama dibanding dengan cisplatin. Studi dalam mengetahui efek hambatnya adalah pada ekspresi gen yang dilakukan dengan luciferase assay untuk ekspresi gen. Efek perubahan konformasi dilakukan observasi pada Fluorescence Microscopy (FM) dan Atomic Force Microscopy (AFM).
Grafik diatas menunjukkan daya penghambatan platinum yang menggunakan intensitas luminescent sebagai penanda. Garis vertikal adalah total konsentrasi luciferase-cell free, garis horizontal adalah peningkatan konsentrasi platinum. Grafik diatas mengikuti laju reaksi orde satu, yaitu penurunan konsentrasi DNA yang belum berikatan maka laju reaksi juga akan menurun. Lalu, perhatikan kemiringan slopenya, untuk cisplatin memiliki kemiringan yang lebih tajam dibanding transplatin. Dimana hal ini menunjukkan daya hambat cisplatin tujuh kali lebih besar daripada transplatin.
Berikutnya dengan FM obsevation. Dari citra gambar, DNA bebas membentuk ikatan memanjang. Penambahan 0,1 M platin menyebabkan perubahan lipatan DNA menjadi partial globule. Peningkatan cisplatin 1,0 M menyebabkan perubahan DNA menjadi compact globule. Perbedaan kontras dengan transplatin, di waktu awal transplatin mengubah bentuk DNA menjadi globule lebih cepat dibanding cisplatin. Tapi, di waktu enam jam DNA kembali ke bentuk awal lipatan memanjang (hal ini tidak terjadi pada cisplatin).
Gambar diatas merupakan citra dari Atomic Force Microscopy (AFM), pada setengah jam pertama transplatin mengkondensasi lebih cepat dibanding cisplatin. Lalu, enam jam berikutnya cisplatin telah mengkondensasi secara keseluruhan sementara transplatin kembali ke bentuk awal.
Bagaimana mekanisme dalam berikatan dengan DNA?
Secara umum tampak pada perubahan struktur DNA yang diinduksi oleh platinum. Pada studi ini, kedua bentuk isomer platinum memberikan efek induksi perubahan DNA. Ikatan bentuk cisplatin pada DNA membentuk crosslink seperti pada gambar. Ikatan intramolekul yang dihasilkan oleh cisplatin lebih kuat dibanding dengan transplatin. Dimana isomer trans memberikan peluang pada DNA untuk mengalami penataan ulang. Hipotesa tersebut diikuti fakta bahwa transplatin lebih reaktif dengan halangan sterik lebih rendah dalam berikatan dibanding dengan cisplatin.
Dalam hal mengubah DNA, bentuk transplatin akan bereaksi lebih cepat dibanding cisplatin. Tapi crosslink yang dibentuk cisplatin lebih efektif dalam mengubah konformasi DNA. Hal ini berkaitan dengan formasi long-range intra/interstrand cross-linking antara dua nukleobasa yang dapat mengalami penataan ulang. Dalam membunuh sel kanker dibutuhkan efek perubahan permanen pada sel DNA, sehingga yang digunakan untuk terapi kanker adalah bentuk isomer cis-platin.
Sumber:
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6981875/
- https://en.wikipedia.org/wiki/Cis%E2%80%93trans_isomerism
If you want something, all the universe conspires in helping you to achieve it