Penghambat pompa proton dalam dunia medis dikenal dengan sebutan PPI (Proton Pump Inhibitor) adalah golongan obat yang umumnya digunakan untuk duodenal ulcer, erosif gerd dan kondisi lainnya yang berhubungan dengan sekresi asam lambung yang berlebih.
Penghambat pompa proton bekerja dengan ion H+ , K+ dan enzim ATP-ase yang terdapat pada sel parietal lambung. Pompa proton merupakan salah satu jalur penghasil asam lambung dan sekaligus sebagau fungsi utama menghasilkan asam lambung. Penggunaan obat lambung seperti antasida yang bekerja dengan menetralkan asam lambung dan antagonis H2 seperti ranitidin tidak bekerja pada pompa ini sehingga asam lambung tetap dapat disekresikan. Jadi, untuk menghentikan sekresi asam lambung yang hampir total, maka yang harus dilakukan adalah menghambat pompanya, karena itu adalah jalur terakhir dari sekresi asam lambung.
Tidak seperti antagonis H2 yang sifatnya kompetitif dan reversibel terhadap reseptor H2. Penghambat pompa proton merupakan senyawa yang dapat membentuk ikatan kovalen disulfida dengan enzim ATP-ase dan bersifat irreversibel. Oleh sebab itu, golongan obat ini sangat poten untuk terapi jangka panjang.
Bagian sulfinyl dalam struktur induk senyawa tidak cukup reaktif untuk membentuk disulfida dengan CYS-pompa proton dan harus diaktifkan oleh dua protonasi yang selanjutnta mengalami penataan ulang membentuk sulfenamide aktif atau turunan asam sulfenic.
Karena kebutuhan aktivasi ini, membuat senyawa atau agent penghambat pompa proton digolongkan sebagai pro-drug. Sebenarnya senyawa ini tidak membutuhkan enzim untuk diaktifkan. Jadi bagaimana dengan definisi pro-drug yang memerlukan enzim untuk aktivasi? Hanya 2 dari 3 atom nitrogen yang dapat terprotonasi, yaitu pyridine (N1) dan nitrogen benzimidazole (N3).
Gambar 2. Nilai pKa dari masing-masing senyawa penghambat pompa proton
Dari nilai pKa1 semua senyawa dapat dipastikan hampir seluruhnya membentuk kation (ion positif) pada pH rendah sekitar 1,3 parietal lambung. Nilai pKa2 lebih rendah daripada pKa1 mengindikasikan cincin benzimidazole akan terprotonasi setelah terjadi protonasi di cincin piridin (tingkap protonasi lebih rendah).
Bentuk aktif agent atau senyawa iniyaitu adanya ikatan intramolekul nukleofil pada posisi C2 benzimidazole (turunan asam sulfenat) dengan pompa proton yang bersifat irreversibel.
Lima macam agent pompa penghambat proton yang umum ditemui di pasaran yaitu omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole dam rabeprazole memiliki gugus farmakofor seperti pada gambar 1. Perbedaan obat-obatan tersebut adalah substitusi atau rantai samping pada R1 sampai R4. Substituen ini yang nantinya akan berpengaruh pada kestabilan lingkungan asam lambung dan reaktivitas aksinya sebagai antisekretori asam lambung.
Mekanisme reaksi yang terjadi pertama adalah di posisi R1 yang berperan sebagai donor elektron. R1 ini memiliki pengaruh yang cukup signifikan terhadap nitrogen piridin dan meningkatkan persentase bentuk kation (ion positif) pada pH asam. Substitusi donor elektron pada cincin piridin dapat meningkatkan laju pembentukan asam sulfenic atau sulfenamic.
Donor elektron pada posisi C5 benzimidazole akan meningkatkan aktivitas elektron menuju N3. Posisi C2 yang dekat, juga akan memicu elektron terdorong menuju N3, akibat kehilangan elektron ini menyebabkan posisi tersebut menjadi sangat elektrofil (bermuatan positif).
Sebagai catatan, when you make a new bond, you must break an old bond. Hal ini terjadi diantara nitrogen benzimidazole dan atom sulfur.
Pada kondisi bentukan cincin spiro (unstable spiro intermediate-mirip spironolakton) sangat kekurangan elektron karena dikelilingi oleh gugus yang menarik elektron. Sehingga gugus ini benar-benar miskin akan elektron. Untuk memenuhi keseimbangan, elektron dari N3-H didonorkan ke cincin ini sehingga terjadi penataan ulang ikatan rangkap benzimidazole dan melepas N3-H sebagai proton. Saat ikatan rangkap ini terbentuk, keadaan ini memaksa benzimidazole dan sulfinil sulfur pecah. Atom oksigen dari gugus sulfinil melepas proton dan menjadi asam sulfenic.
Bagian sulfenic acid dapat membentuk ikatan kovalen disulfida dengan gugus sulfydryl (SH) dari pompa proton pada bagian CYS813 dan CYS822 yang dalam prosesnya melepas molekul air.
Mengapa Obat-obatan penghambat pompa proton dipasarkan dalam bentuk enteric coated atau salut enterik ?
Dalam kerja obatnya untuk mencapai CYS813 dan CYS822 di area luminal vestibule obat harus diserap secara utuh (unionized) dalam sirkulasi sistemik kemudian didistribusikan kembali ke lambung. Jika struktur segera aktif ketika obat tersebut diminum, maka agent penghambat pompa proton akan terlalu cepat membentuk struktur aktifnya dan akan bereaksi non-selektif pada CYS reseptor yang terdapat di permukaan lapisan lambung sehingga efektivitasnya berkurang.
Akan tetapi, jika diproteksi maka obat tidak akan dilepas sampai mencapai intestine (usus halus). pH cairan intestine sekitar 5,5 dan pH darah 7,4 akan membuat pyridine dan nitrogen benzimidazole yang bersifat basa lemah dalam bentuk unionized. Sehingga ketika agent penghambat pompa proton didistribusikan ke membran gastric (seperti lewat jalur belakang) disinilah senyawa akan terprotonasi dan mengalami penataan ulang untuk berikatan dengan pompa proton. Bisa dikatakan bukan tidak stabil terhadap asam lambung, hanya saja perlu waktu yang tepat untuk berubah.
Sumber:
- http://www.jnmjournal.org/journal/view.html?uid=314&vmd=Full& diakses pada 13 Desember 2020
- https://www.drugtimes.org/discovery/structure-and-sar-of-the-protonpump-inhibitors.html diakses pada 13 Desember 2020
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1637016/ diakses pada 13 Desember 2020