Favipiravir vs Covid-19, Mekanisme Kerja dan Efektivitas pada Covid-19

Pada artikel sebelumnya telah dibahas mengenai Oseltamivir vs Covid-19, Mekanisme Kerja dan Efektivitasnya. Obat yang tidak kalah penting dalam terapi covid-19 adalah favipiravir. Tidak hanya terkenal sebagai tablet mahal tapi juga karena diimpor dari Jepang dan di-repacking oleh salah satu industri farmasi di Indonesia.

Favipiravir adalah sintetik pro-drug sebagai chemical agent yang memiliki aktivitas antivirus. Gambar dibawah ini menunjukkan struktur senyawa induk (T-705) dan derivat yang memiliki efek antivirusnya (T-1105) dengan gugus pyrazine sebagai farmakofor.

Senyawa obat ini memiliki nilai bioavailabilitas sekitar 94% artinya ada sekitar 94% dari semua senyawa yang terlarut dalam saluran cerna masuk ke dalam sirkulasi sistemik atau peredaran darah. Sekitar 54% molekul obat dalam darah tersebut terikat oleh protein darah dan volume distribusi obat jaringan cukup rendah, yaitu sekitar 10-20 Liter. Ini artinya senyawa favipiravir cukup polar. Konsentrasi maksimum obat dalam darah akan tercapai dalam waktu sekitar 2 jam setelah obat ditelan (single dose). SIfatnya yang polar juga menyebabkan obat ini mudah untuk dieliminasi oleh tubuh melalui ginjal dengan jalur hidroksilasi. Selain itu, eliminasi yang di mediasi oleh aldehid oksidase akan menghasilkan xantin oksidase.

Dalam mekanisme kerjanya senyawa ini bekerja dengan time-dependent dan dose-dependent, artinya obat ini akan memberikan efek terapi yang optimal apabila diberikan dengan durasi pemberian yang tepat dan dosis yang tepat. Dalam metabolismenya, favipiravir tidak di proses di P450 tapi senyawa ini dapat menghambat salah satu komponennya yaitu CYP2C8. Sehingga pada penggunaannya harus diperhatikan apabila digunakan bersamaan ddengan obat lain yang di metabolisme di area sitokrom ini.

Senyawa favipiravir dapat berikatan dengan RNA-directed-RNA polymerase (RdRp), 3C-like protease, Papain-like protease saat replikasi virus (baca juga: Oseltamivir vs Covid-19). Favipiravir akan mengalami Phosphoribosylation yang menghilangkan gugus F lalu dilanjutkan phosphorylation atau penambahan rantai fosfat. Kemudian, favipiravir akan aktif dan berikatan dengan substrat diatas.

Sebagai informasi tambahan dalam pengembangan senyawa baru untuk memperoleh farmakoterapi yang optimal dalam melawan covid-19, penting untuk mengetahui prediksi mekanisme aksi dari ligand dengan kompleks target untuk menentukan drug-design atau penelitian lebih lanjut untuk memperoleh efek maksimal sebagau antivirus.

Berdasarkan hasil analisa biological activity dan analisa density functional theory (teori fungsional kerapatan) yang menggambarkan keadaan dasar atom secara numerik terdapat empat macam bentuk tautomeri dari favipiravir. Empat macam tautomeri ini didasarkan pada gerak atom H (warna merah pada gambar 3) pada gugus favipiravir.

Gambar diatas merupakan empat bentuk target ikatan dengan empat macam tautomerinya. Dari simulasi molecular docking menunjukkan secara kuantitatif dari nilai energi ikat dan konstanta inhibisi bahwa bentuk F1 memiliki interaksi lebih kuat dibanding bentuk tautomeri lainnya. Jika dibandingkan antara F1-protease dan F1-polymerase, protease lebih disukai sebagai target dibanding dengan polymerase. Dari analisis ini kita tahu bentuk mana yang akan lebih stabil dan bentuk mana yang kerjanya lebih efektif, serta mengetahui yang mana agent farmakoterapi yang akan dikembangkan untuk pengobatan agar mendapat efek terapi maksimal.

Dari tabel diatas dapat dilihat energi total (E), relative energy of stabilization (delta-E), level energi pada HOMO (Highest Occupied Molecular Orbital) dan LUMO (Lowest Occupied Molecular Orbital) serta gap energi (EG). Secara garis besar targetnya dibagi menjadi dua yaitu protease dan polymerase dari virus covid-19.

Empat bentuk tautomeri dari favipiravir memiliki nilai energi total (E) yang berbeda. Bentuk F3 favipiravir memiliki tingkat energi yang paling rendah diantara yang lain, hal ini menunjukkan bahwa bentuk F3 adalah bentuk paling stabil diantara tautomeri lain. Lalu berikutnya ada F1 dengan selisih energi sebesar 5 kcal/mol. HOMO dan LUMO sendiri mengindikasikan sifat internal molekuler efek dari tautomerisasi. Momen dipol (DM) yang menggambarkan orientasi elektron dan kepolaran masing-masing bentuk kimia.

Favipiravir menunjukkan adanya aktivitas dalam melawan covid-19 walaupun jenis ikatannya rendah. Artinya perlu studi lebih lanjut mengenai efektivitasnya yang mungkin saja bisa berguna sebagai obat lain yang lebih efektif daripada efek antivirusnya. Perlu diingat, studi ini memiliki keterbatasan yang tidak dapat diabaikan, apalagi sudah ada clinical trial yang membuktikan adanya perbaikan efek klinis pada penggunaan favipiravir.

Sumber:

• http://www.ajchem-b.com/article_105680.html diakses 24 Mei 2021.
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7467067/ diakses 24 Mei 2021.
• https://warstek.com/oseltamivir-vs-covid-19/ diakses 24 Mei 2021.