Antagonis 5-hydroxytryptamine-3 yang lazim disingkat 5-HT3. Secara informal dikenal sebagai “setron”, dimana kelas obat ini bekerja secara antagonis pada reseptor 5-HT3. Antagonis 5-HT3 seperti ondansetron atau granisetron secara klinis berguna untuk mencegah respon muntah yang diinduksi oleh kemoterapi, radioterapi dan mual muntah pasca-operasi. Selain memiliki efek pada keinginan mual-muntah, 5-HT3 juga memainkan peran penting pada skizofrenia, anxiety dan addiction. Sehingga selektivitas senyawa dalam berikatan menjadi penting untuk menghasilkan efek terapi yang diinginkan. Reseptor ini merupakan ion channel yang masih satu family dengan reseptor nikotinik, GABA dan glycine.
Disini ada tiga farmakofor yang memainkan peranan penting dalam menghasilkan efek antagonis yaitu Bagian (A) merepresentasikan gugus aromatik, cincin B dan intervensi dari gugus akseptor (C). Contoh pada gambar diatas mirip dengan struktur granisetron. Struktur senyawa diatas dijadikan sebagai pembanding untuk senyawa target dengan mengukur nilai pKi.
Senyawa urutan pertama adalah reference untuk rantai lain (granisetron). Pada senyawa dengan rantai samping urutan kedua pada gambar diatas adalah senyawa dengan tingkat afinitas yang lebih tinggi dibanding jenis rantai samping lainnya. Lalu diikuti afinitas yg lebih rendah pada struktur amina tersier rigid pada urutan ketiga dan amina sekunder rigid urutan keempat dan kelima. Afinitas terendah yaitu amina tersier fleksibel pada urutan gambar keenam. Rigid yang dimaksud disini adalah rantai samping yang mengandung N terikat langsung dengan farmakofor, tapi untuk yang terakhir tidak terikat langsung.
Kemudian, struktur inti dengan rantai samping no.6 dijadikan referensi. Lalu mengganti rantai samping kedua (R2). Ternyata mengganti R2 dengan senyawa-senyawa lain tidak meningkatkan aktivitas dari senyawa ini. Apalagi senyawa-senyawa bulky seperti nomor 15 sampai 20 yang menimbulkan efek saturasi pada sistem cincinnya. Mungkin ini berkaitan dengan halangan sterik yang dialami oleh farmakofor sehingga sulit untuk berikatan dengan reseptornya.
Peneliti juga mencoba mengganti rantai sampingnya lagi dengan kombinasi antara H, OH, Cl, NH2 dan N-metil. pKi tertinggi dimiliki oleh amina primer dan hidrogen. Kemudian di cek reaksi silang terhadap reseptor yang lain. Rata-rata <15% mengikat reseptor selain 5HT3 pada human receptors dan rat receptors.
Lalu peneliti membandingkan senyawanya dengan tropisetron. Dasarnya senyawa tropana pada tropisetron berinteraksi dengan rantai karbonil pada W183, Y234 dan W90. Atom nitogen dari tropisetron sendiri memiliki posisi 4,5 Angstrom dari E129 yang merupakan residu kritikal untuk ikatan serotonin-setron.
Dari studi ini, peneliti menemukan bahwa gugus samping N-metilpiperazine pada posisi R1 sangat menguntungkan dan akseptor hidrogen di rantai samping sangat penting dalam meningkatkan afinitas terhadap reseptor. Senyawa 22 pada gambar 4 merupakan kandidat senyawa dalam uji in vivo.
Referensi:
- Verheij, M. H., Thompson, A. J., van Muijlwijk-Koezen, J. E., Lummis, S. C., Leurs, R., & de Esch, I. J. (2012). Design, synthesis, and structure–activity relationships of highly potent 5-HT3 receptor ligands. Journal of medicinal chemistry, 55(20), 8603-8614.
- https://id.wikipedia.org/wiki/Antagonis_5-HT3 diakses pada 19 September 2021.
