Pembahasan artikel ini akan terfokus pada sifat fisik dari senyawa kimia obat yang secara umum dikenal dengan nama Gliclazide. Mengapa obat ini dimodifikasi? Bagaimana profil disolusinya? Dan bagaimana perbandingan korelasi In Vitro In Vivo (IVIVC)?
Gliclazide merupakan obat antidiabetes generasi kedua yang pada umumnya digunakan untuk non-insulin dependent diabetes mellitus atau diabetes melitus tipe dua. Mekanisme obat ini bekerja dengan cara menstimulasi sekresi insulin di sel beta pankreas dan meningkatkan sensitivitas sel terhadap glukosa. Harapannya obat ini dapat menurunkan kadar gula dalam darah. Namun, diperlukan perhatian khusus untuk menghasilkan tablet yang baik agar efek terapi yang diinginkan dapat tercapai. Salah satu caranya adalah dengan modifikasi pelepasan tablet.
Gliclazide termasuk kedalam golongan senyawa asam lemah dan sangat lipofil (larut dalam lemak/minyak). Klasifikasi dalam Biopharmaceutical Classification System (BCS) sebagai obat dengan BCS kelas dua yang artinya kelarutan rendah tapi permeabilitasnya tinggi. Perlu diingat bahwa suatu proses yang berjalan berkesinambungan dipengaruhi oleh proses yang paling lambat. Efek gliclazide dalam tubuh sangat dipengaruhi oleh disolusi tablet tersebut dalam saluran pencernaan.
Menurut persamaan Noyes-Whitney: dC/dt = K x A (Cs – Ct)
Dimana dC/dt adalah laju disolusi. Diketahui bahwa laju disolusi berbanding lurus dengan luas permukaan (A) sehingga sampai pada ukuran tertentu, peningkatan pada luas permukaan dapat meningkatkan laju disolusi tablet. Banyak cara yang dapat dilakukan untuk meningkatkan luas permukaan, salah satunya adalah dengan meningkatkan kelarutan dari gliclazide.
Masalah lain pada gliclazide adalah kelarutannya yang bergantung pada pH cairan sekitarnya. Nilai pKa gliclazide menunjukkan bahwa senyawa ini termasuk asam lemah. Senyawa asam lemah cenderung lebih mudah larut di lingkungan pH basa . Tapi saluran pencernaan yang dilewati oleh obat oral adalah lambung, dimana kondisi lambung sangat asam. Senyawa ini tidak perlu diformulasi sediaan tablet lepas tunda karena sifatnya yang tidak rusak terhadap asam lambung. Sehingga pada pengembangannya dibuatlah sediaan tablet modifikasi matriks hidrofil oleh para desainer untuk meningkatkan kelarutan gliclazide. Hal ini dimaksudkan agar disolusi menjadi lebih cepat dan efek farmakodinamik yang diinginkan tercapai.
Bagaimana dengan disolusi tablet modifikasi?
Tablet ini tidak direkomendasikan pengujiannya dengan apparatus 1 atau 2 uji disolusi. Penggunaan apparatus 1 yang berbentuk keranjang dapat terganggu oleh adanya swelling matriks dapat menyebabkan terbentuknya matriks penghalang disekitar apparatus yang mengganggu hidrodinamik proses pelarutan sehingga persentase yang terlarut akan menjadi lebih rendah.
Melihat profil disolusi (A), waktu disolusi diatas 6 jam masih belum berada dalam kondisi plateau. Hanya sekitar 77% zat yang terlarut pada jam ke-10. Sementara, pada penggunaan apparatus 2 memang 95% obat terlarut pada jam ke-10. Tapi, kelemahan apparatus 2 terletak pada kecepatan yang rendah sehingga menyebabkan fenomena coning, yaitu terbentuknya serbuk kerucut dibawah wadah sehingga persentase obat terlarut menjadi lebih lambat.
Bagaimana dengan penggunaan apparatus 3?
Dibawah ini adalah profil disolusi penggunaan apparatus 3 reciprocating silinder. Profil ini sudah melalui optimasi media dan kecepatan disolusi.
Media yang digunakan juga sudah disesuaikan dengan kondisi biologis dalam tubuh. Dapat dilihat perbedaan waktu terlarutnya, dimana pada jam ke-4 rata-rata sudah terlarut diatas 60%.
Grafik dibawah ini adalah hasil olah data untuk perbandingan in vivo nya. Gambar (A) adalah profil obat dalam plasma dan (B) adalah fraksi absorpsi in vivo model Wagner-Nelson.
In Vivo In Vitro Corelation (IVIVC), dari dara obat yang terserap dalam darah dibandingkan dengan berbagai metode variasi pengujian (Apparatus 1, 2 dan 3). Penggunaan apparatus 3 menunjukkan koefisien korelasi yang paling tinggi dengan perbandingan antar titik fraksi obat terlarut dengan profil disolusi pada apparatus lain. IVIVC ini sangat penting terutama untuk pengembangan sediaan metoo atau generik dalam prediksi bioekivalen.
Sumber :
- de Castro Bezerra, K., Pinto, E. C., Cabral, L. M., & de Sousa, V. P. (2018). Development of a dissolution method for gliclazide modified-release tablets using USP apparatus 3 with in vitro–in vivo correlation. Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 66(7), 701-707.
- Lu, J. X., & Murray, J. (2017). Biochemistry, Dissolution and Solubility.